CLL je najbežnejší typ dospelého leukémie. Podobne ako iné typy leukémie, CLL je malignita krvi a krvotvorných buniek. V CLL leukémiové bunky často časom vzrastajú. Ľudia, ktorí rozvíjajú CLL, môžu mať veľmi odlišné skúsenosti, ale často sú diagnostikované a naďalej žijú bez akýchkoľvek symptómov, aspoň po niekoľko rokov.
Obvykle je to rutinný krvný obraz, ktorý ukazuje vysoké hladiny lymfocytárnych bielych krviniek – a nie príznakov leukémie -, ktoré vedú k vyprázdňovaniu lekára a nakoniec vedú k diagnóze.
Typy
Rôzne typy CLL sa správajú odlišne. Niektoré rastú rýchlejšie ako iné. Leukémiové bunky z rýchlo rastúcich a pomalšie rastúcich typov CLL vyzerajú rovnako na povrchu, ale laboratórne testy môžu pomôcť rozlíšiť medzi nimi. Napríklad bunky, ktoré obsahujú malé množstvá proteínov nazývané ZAP-70 a CD38, sa podľa americkej rakovinovej spoločnosti očakávajú, že rastú pomalšie.
V určitých prípadoch CLL sa časť chromozómu 17 stratí – a spolu s ním dôležitý gén, ktorý kontroluje apoptózu (programovanú bunkovú smrť) nazvanú p53. Odstránenie 17p sa vyskytuje u 3 až 10% predtým neliečených ľudí, ale až o 30 až 50% prípadov relapsu alebo žiaruvzdornosti. Inými slovami, delécia 17p môže byť indikátorom ťažšie liečiteľného CLL.
Štatistika
V roku 2016 sa v Spojených štátoch odhaduje na 4 660 úmrtí na chorobu. Hoci príznaky CLL môžu po určitom čase po počiatočnej liečbe zmiznúť, choroba sa považuje za nevyliečiteľnú a veľa ľudí bude potrebovať ďalšiu liečbu v dôsledku návratu rakovinových buniek.
Venclexta schválenie FDA
Venclexta (venetoclax) je prvý liek svojho druhu, ktorý má byť schválený – je navrhnutý tak, aby pomohol obnoviť bunkovú schopnosť samodeštrukcie (apoptózu) selektívnym blokovaním proteínu BCL-2.
Ako bolo uvedené vyššie, CLL je nevyliečiteľná choroba a relaps je bežný, až 30 až 50 percent ľudí, ktorých CLL postupovala s deléciou 17p, genetickým markerom spojeným s ťažko liečiteľnou chorobou.
Toto schválenie FDA znamená, že liek Venclexta je indikovaný na liečbu pacientov s CLL s deléciou 17p, ako bolo zistené testom schváleným FDA, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu. Schválenie bolo založené na zisteniach z klinickej štúdie M13-982, ktorá preukázala celkovú mieru odpovede 80% s liekom Venclexta.
Význam pre pacientov s CLL
"Až polovica ľudí, ktorých CLL postupovala, majú 17p deléciu, čo je genetický marker, ktorý spôsobuje, že ochorenie je ťažké liečiť," povedala Sandra Horningová, vedúca lekárka a vedúca oddelenia Global Product Development. "Venclexta je prvý schválený liek určený na spustenie prirodzeného procesu, ktorý pomáha bunkám sabotovať sa, a je to nový spôsob, ako pomôcť ľuďom, ktorí boli predtým liečení a mali túto vysoko rizikovú formu ochorenia."
Venclexta dostala Prelomová terapia Označenie FDA na liečbu ľudí s predtým liečených (relapsovaných alebo refraktérnych) CLL s deléciou 17p. Priestorová terapia je určená na urýchlenie vývoja a preskúmania liekov určených na liečbu vážnych alebo život ohrozujúcich ochorení a na zabezpečenie prístupu ľudí k nim prostredníctvom schválenia FDA čo najskôr. Nová žiadosť o liečbu liekom Venclexta bola udelená ako Priorita Review, označenie liekov, ktoré FDA rozhodla mať potenciál poskytnúť významné zlepšenie v liečbe, prevencii alebo diagnostike ochorenia.
Bezpečnostný profil
Medzi možné závažné vedľajšie účinky lieku Venclexta patrí pneumónia, nízky počet bielych krviniek s horúčkou, horúčka, abnormálna imunitná odpoveď, ktorá vedie k nízkym počtom červených krviniek, nízkymu počtu červených krviniek a syndrómu lýzy tumoru (TLS). Medzi najčastejšie vedľajšie účinky lieku Venclexta patrí nízky počet bielych krviniek, hnačka, nauzea, nízky počet červených krviniek, infekcia horných dýchacích ciest, nízky počet krvných doštičiek a únava. Spoločná bezpečnostná analýza 240 pacientov s predtým liečenými CLL z troch klinických štúdií ukázala, že závažné vedľajšie účinky boli hlásené u 43,8% pacientov. Vedľajšie účinky sú rozdelené na základe závažnosti, s rastúcou závažnosťou sa pohybujete od 1 do 4. Najčastejšie vedľajšie účinky stupňa 3 alebo 4 boli nízky počet bielych krviniek, nízky počet červených krviniek a nízky počet krvných doštičiek.
Podľa Pheobe Starra vo februári 2016 "Americké zdravie a liekové výhody", venetoklax má takú silnú protinádorovú aktivitu, že syndróm rozpadu nádoru sa objavil ako hlavný problém v predbežných štúdiách, avšak to viedlo AbbVie (jeden zo sponzorov štúdie) a vyšetrovateľov upraviť plán dávkovania venetoklaxu, iniciovať liečbu v dávke 20 mg denne a pomaly zvyšovať dávku počas 4 týždňov na cieľovú dávku 400 mg denne. Rýchlosť TLS s novým dávkovacím schémou bola 6% v pilotnej štúdii bez klinickej TLS.
Program zrýchleného schválenia FDA umožňuje podmienečné schválenie lieku, ktorý vyplní nevyhovujúcu lekársku potrebu vážneho stavu založeného na včasných dôkazoch naznačujúcich klinický prínos. Táto indikácia je schválená v rámci zrýchleného schválenia na základe celkovej miery odpovede. Pokračujúce schválenie tejto indikácie môže byť podmienené overovaním a opisom klinického prínosu v potvrdzujúcich testoch.Venclexta a BCL-2
Venclexta je malá molekula určená na selektívne viazanie a inhibíciu BCL-2 proteínu, ktorý hrá dôležitú úlohu v procese nazývanom apoptóza alebo programovanej bunkovej smrti – v podstate apoptóza je bunková samodeštrukčná sekvencia. Bcl-2 je antiapoptotický proteín. Inhibíciou Bcl-2 má Venetoclax proapoptotický účinok na rakovinové bunky – indukuje programovanú bunkovú smrť.
BCL-2 dostal svoje meno z výskumu, ktorý bol vykonaný pred niekoľkými rokmi na B-bunkových lymfómoch. B-lymfocyty alebo B-bunky sú typom bielej krvi. Vedci zistili, že zmeny na chromozómoch v bunkách B spôsobili aktiváciu génu Bcl-2, čo umožnilo bunkám prežiť a rásť ako rakovina. Odvtedy sa objavilo aj zapojenie BCL-2 do radu ďalších typov rakoviny. Okrem CLL sa BCL-2 podieľa na rakovine melanómu, prsníka, prostaty a pľúc.
Ako bolo uvedené vyššie, BCL-2 je tiež spojená s rakovinovými bunkami, ktoré odolávajú liečbe. CLL, ktorý produkuje proteín BCL-2 v hromadách, je spojený s rezistenciou na určité lieky. Predpokladá sa, že blokovanie BCL-2 môže obnoviť signalizačný systém, ktorý informuje bunky, vrátane rakovinových buniek, o samodeštrukcii.
Venclexta vyvíja AbbVie a Genentech, člen Roche Group. Spoločnosti sa spolu podieľajú na výskume s liekom Venclexta, ktorý sa v súčasnosti hodnotí v klinických štúdiách fázy III na liečbu relabujúcich, refraktérnych a predtým neliečených CLL spolu so štúdiami v niekoľkých ďalších prípadoch rakoviny.
Vyvíjajúce sa terapie pre CLL
Venclexta sa skúma aj v kombinácii s inými liekmi používanými na boj proti CLL. Venclexta je prvý schválený liek určený na obnovenie apoptózy selektívnym blokovaním proteínu BCL-2 a je to už desaťročný nový liek Genentech schválený v posledných siedmich rokoch.
Doteraz boli FDA schválené ďalšie 3 nové lieky na liečbu pacientov s CLL vrátane Brutonovho inhibítora kinázy ibrutinib (Imbruvica), inhibítora PI3K idelalibu (Zydelig) a anti-CD20 obinutuzumabu (Gazyva).
Pretože Venetoclax má iný mechanizmus, má potenciál byť veľmi užitočný v kombinácii s inými liekmi CLL, ktoré majú komplementárny mechanizmus účinku.
