Ktoré rakovinové terapie používajú T-bunky?

Vaše telo má rôzne druhy bielych krviniek. Jeden druh, lymfocyt, prichádza v dvoch hlavných typoch: B-bunka a T-bunka. Tu sa v kontexte liečby rakoviny zaoberáme hlavne druhým typom T-buniek.

Takže, čo je terapia T-buniek chimérneho antigénu (CAR)? Stručne povedané, je to špičková terapia, ktorá geneticky naprogramuje vaše vlastné T-bunky, aby boli lepšie pri rozpoznávaní a útočení na rakovinu. Je to jeden z viacerých typov imunoterapií, ktoré sa skúmajú. Ak máte záujem o biotechnológiu za týmto druhom terapie, podrobnejšie vysvetlenie toho, ako CAR T-cell terapia funguje ponúka túto perspektívu.

Tu sa zameriava na tieto "žijúce terapie" a iné podobné liečebné postupy, ktoré fungujú prostredníctvom T-buniek – "vojakov imunitného systému" vášho tela – na boj proti rakovine rozpoznávaním a napadnutím nádorových buniek. Niektoré lieky na liečbu rakoviny, ktoré používajú T-bunky vášho tela, už boli schválené a ďalšie sa čoskoro očakávajú.

Dláždiť cestu imunitným zákrokom

Prehĺbenie imunitného systému vášho tela s cieľom bojovať proti rakovine nie je úplne nové. V skutočnosti existujú príklady takýchto terapií (ktoré sa zameriavajú na odpoveď T-buniek), ktoré už dostali schválenie FDA: napríklad sipuleucel-T, ipilimumab a blinatumomab.

Liečba

vycvičené

aby reagovali, namiesto toho, aby boligeneticky manipulovanéreagovať na nádorové bunky.Inhibítory imunitného kontrolného bodu, ako napríklad ipilimumab (vyššie), pracujú s rôznymi mechanizmami "aplikácie bŕzd" imunitného systému alebo "biť plynový pedál" na imunitný systém tela, aby sa pokúsili využiť imunitnú obranyschopnosť proti rakovine. Ipilimumab je len jedným príkladom lieku, ktorý funguje týmto spôsobom. Ďalším príkladom inhibítora imunitného kontrolného bodu je pembrolizumab (Keytruda), ktorý sa zameriava na "vypínač" pre T-bunky, nazývaný PD-1.Terapia buniek CAR-T: True "Živé drogy"

Terapia buniek T-buniek sú však jednoznačne ich vlastnou odlišnou entitou. T-bunky sú vyňaté z vášho tela, geneticky naprogramované na lepšie rozpoznanie a zabíjanie nádorových buniek a potom sa znova zavádzajú ako živá terapia. Bunky môžu byť skonštruované a pestované až za 21 dní a potom sa vracajú späť do krvného obehu.

CAR T-bunková terapia nie je druhom terapie, ktorá by bola použitá pred pokusom o iné liečby – prinajmenšom nie v súčasnosti. Tieto novšie procedúry sa zvyčajne vynárajú z nešťastnej skutočnosti, že pre pacientov s neskorým štádiom ochorenia tradičná liečba rakoviny vrátane chirurgického zákroku, chemoterapie a rádioterapie často ponúka obmedzenú účinnosť.

Doteraz boli terapie s bunkami CAR-T k dispozícii iba pacientom, ktorí sa zapísali do klinických štúdií, pretože liečby sa v USA považujú za vyšetrovacie, čo sa však čoskoro môže zmeniť. Terapie s bunkami CAR-T by sa mohli stať schválenými FDA a k dispozícii mimo klinických skúšok už v rokoch 2017-2018.

Nasleduje stručný zoznam niektorých hlavných kandidátov, ktoré sa klinicky rozvíjajú. CTL019 (tisagenclecleucel) pomocou Novartis® CTL019 je terapia založená na CD19-špecifických chimerických antigénových receptoroch (CAR).

Začnime rozbalením predchádzajúcej vety: CD19 je molekula na určitých imunitných bunkách nazývaných B-bunky a tieto bunky môžu byť zdrojom určitých druhov leukémie a lymfómu.

Jednorazová dávka CTL019 priniesla dlhé remisie a prípadne lieči (ešte nevieme) množstvu pacientov v štúdiách, ktoré prekonali možnosti liečby.

Tu sa uvádzajú prípady ochorení, pre ktoré sa v súčasnosti uvažuje o CTL019: CTL019 dostal označenie FDA pre liečbu dospelých pacientov s relapsujúcim / refraktérnym difúznym veľkým B-bunkovým lymfómom (DLBCL). (Lymfómy sú všeobecne rozdelené do dvoch základných skupín: Hodgkinov a non-Hodgkinov. Najbežnejším typom nehodgkinského lymfómu je DLBCL).

CTL019 sa tiež schvaľuje na liečbu pacientov s recidivujúcimi alebo refraktérnymi pediatrickými a mladými dospelými pacientmi s akútnou lymfoblastickou leukémiou typu B (ALL).

CTL019 dostal jednomyseľný (10-0) hlasovací súhlas od poradného výboru pre onkologické lieky FDA, čo znamená, že veci vyzerajú sľubne na jeho konečné schválenie. Novartis sa usiluje o schválenie CTL019 na liečbu recidivujúcich alebo refraktérnych B-buniek ALL u pediatrických a mladých dospelých pacientov. Leukémia je rakovina v detstve číslo jedna a ALL je najbežnejšou formou, ktorá je zodpovedná za približne 25 percent detskej rakoviny. Existujú rôzne typy ALL, vrátane ALL a T-buniek ALL, a podtypy v rámci nich môžu mať svoje vlastné prognózy.

CTL019 je v súčasnosti prioritne preskúmaný a včasné schválenie by spôsobilo, že bude k dispozícii prvá terapia s bunkami CAR-T. Liečba T-buniek CAR by bola k dispozícii len pre malý počet detí a mladých dospelých, ktorých leukémia neodpovedá na štandardnú starostlivosť. Títo pacienti majú zvyčajne zlú prognózu, ale v kľúčovom testovaní testovania terapie v takmer desiatkach krajín, 83 percent pacientov dostalo sa do remisie. O rok neskôr zostali dve tretiny.

Pretože liečba ničí nielen leukémie B-buniek, ale aj zdravú odrodovú bariéru, pacienti potrebujú liečbu na ich ochranu pred infekciou. Každých niekoľko mesiacov dostávajú infúzie imunoglobulínov ako ochranné opatrenie.

• Jeden z najčastejších vedľajších účinkov sa nazýva syndróm uvoľňovania cytokínov, ktorý spôsobuje vysokú horúčku a symptómy podobné chrípke, ktoré môžu byť v niektorých prípadoch také nebezpečné, že pacient skončí v intenzívnej starostlivosti. Ďalšou vážnou obavou je neurotoxicita, ktorá môže viesť k dočasnému zmätku alebo potenciálne smrteľnému opuchu mozgu.
• Aby sa zabezpečila bezpečnosť pacienta, Novartis neplánuje zavedenie typického produktu, pričom liek bude tlačený čo najširšie a najagresívnejšie. Spoločnosť bude namiesto toho určiť 30 až 35 zdravotníckych centier na ošetrenie. Mnohí z nich sa zúčastnili klinického skúšania a všetci sa dostali do rozsiahleho tréningu.

Axicabtagene Ciloleucel od Kite Pharma

So sídlom v Santa Monice v Kalifornii, spoločnosť Kite Pharma je spoločnosť, ktorá sa zameriava na bunkové terapie založené na bunkách CAR a T-bunkách. Spoločnosť Kite vyvíja terapiu T-buniek CAR, ktorá sa nazýva axilabtagén ciloleucel, ktorý je v súčasnosti prioritne preskúmaný v USA na liečbu pacientov s refraktérnym agresívnym non-Hodgkinovým lymfómom (NHL). Pacienti s refraktérnym agresívnym NHL čelia hroznej prognóze s iba 50% šancu na prežitie šiestich mesiacov. To podčiarkuje naliehavú lekársku potrebu týchto pacientov.

Rovnako ako CTL019, axilabtagén ciloleucel je tiež zameraný na antigén CD19, proteín exprimovaný na bunkovom povrchu B-bunkových lymfómov a leukémií. T bunky pacienta sú skonštruované tak, aby exprimovali chimérny antigénny receptor (CAR), ktorý je zameraný na antigén CD19.

V procese vývoja a schvaľovania liekov má axilabtagén ciloleucel podobný profil ako CTL019, pretože zameranie sa na zhubné nádory, ktoré majú B-bunkový pôvod, ale B bunka ALL sa nezdajú byť súčasťou jeho klinického vývoj v tejto dobe.

Tu sa uvažuje o ochorení, pre ktoré sa v súčasnosti zvažuje axilabtagén ciloleucel:

Axilabtagene ciloleucel bol udelený štatút priekopníckej terapie pre difúzny veľký B-bunkový lymfóm (DLBCL), transformovaný folikulový lymfóm (TFL) a primárny mediastinálny B (PMBCL) v rámci regulačnej podpory pre DLBCL v EÚ v rámci US FDA a prioritných liekov (PRIME).

Prijatie ako prielomovej terapie zo strany FDA je potvrdené údajmi zo štúdie ZUMA-1 fázy 2, ktorá splnila primárny koncový ukazovateľ objektívnej odpovede (ORR) zaznamenaný po jednej infúzii axilabtagénového ciloleucelu s 82% (p <0,0001) , Pri mediánovom sledovaní 8,7 mesiacov malo 44 percent pacientov trvalú odpoveď, ktorá zahŕňala 39 percent pacientov s kompletnou odpoveďou (CR).

Časté nežiaduce účinky zahŕňajú vyčerpanie zdravých buniek, ktoré bojujú proti infekcii a pomáhajú zrážaniu krvi. Rovnako ako u CTL019 jeden z najčastejších vedľajších účinkov sa nazýva syndróm uvoľňovania cytokínov, čo spôsobuje vysokú horúčku a symptómy podobné chrípke, ktoré v niektorých prípadoch môžu byť také nebezpečné, že pacient skončí v intenzívnej starostlivosti. Encefalopatia môže viesť k dočasnému zmätku alebo potenciálne smrteľnému opuchu mozgu. Počas celej registračnej štúdie sa vyskytli tri úmrtia, ktoré neboli spôsobené progresiou ochorenia, z ktorých dve udalosti boli považované za súvisiace s axiokardiálnym ciloleucelom. Opäť sa očakáva, že klinický vývoj týchto liekov bude pokračovať opatrne.

GoCAR-T, kandidát na tuhé nádory spoločnosti Bellicum Pharmaceuticals

Houston, Texas, Bellicum Pharmaceuticals, Inc., má kandidátov na lieky, ktoré obsahujú BPX-601 (kandidát GoCAR-T, pre solídne nádory, zlepšenie účinnosti, fáza I) a BPX-701 (kandidát s vysokou afinitou TCR, pre solídne nádory, navrhnutý s bezpečnostným spínačom CaspaCIDe, fáza I).

• Takže, čo to všetko znamená? V podstate táto skupina pracuje na vylepšení technológie CAR T-cell tak, aby umožnila lekárovi väčšiu kontrolu nad reakciou T-buniek. GoCAR-T bunky sú navrhnuté tak, aby boli plne aktivované len vtedy, ak sú vystavené rakovinovým bunkám

a

agens nazývanému rimidukid. Takže v ideálnom prípade by klinický pracovník mohol kontrolovať stupeň aktivácie buniek CAR-T upravením schémy podávania rimidukidu, ale zabíjanie buniek by sa stále vyskytovalo spôsobom závislým od nádoru.

Iné kandidáti

Juno je spoločnosť, ktorá sa teraz zameriava na produkt JCAR017, produkt CAR-T, ktorý je zameraný na CD19. Juno sa snaží získať JCAR017 na trhu už v roku 2018 pre NHL. Spoločnosť je partnerom spoločnosti Celgene v týchto snahách.

ZIOPHARM Oncology má CD19-špecifický produkt a pracuje na CD33-špecifickej CAR T-bunkovej terapii pre relabujúcu / refraktérnu akútnu myeloidnú leukémiu (AML). Spoločnosť NantKwest je spoločnosť zaoberajúca sa imunoterapiou zameranou na použitie prirodzených zabijakov (NK) buniek na liečbu rakoviny, infekčných ochorení a zápalových ochorení. Platforma založená na NK bunkách spoločnosti bola navrhnutá tak, aby indukovala bunkovú smrť proti rakovine alebo infikovaným bunkám prostredníctvom troch rôznych spôsobov účinku – priamym usmrcovaním pomocou aktivovaných NK buniek (aNK); zabitím sprostredkovaným protilátkami použitím haNKs a cieleným aktivovaným zabíjaním použitím taNK. Slovo od Verywell

Niektoré z prvých výsledkov terapie bunkami CAR-T sú veľmi vzrušujúce a ponúkajú nové terapie skupinám pacientov, ktoré nikdy predtým nemali takéto možnosti. Vyskytli sa však aj zlyhania a dosť riešenie problémov, aby sa tieto terapie dosiahli s čo najmenším množstvom toxicity čo najefektívnejšie.

Keď sa vedci dozvedia viac o imunitnej reakcii, ktorá sa využíva pri týchto terapiách a o vplyve na cielené malignity, mal by sa objaviť jasnejší pohľad na riziká a prínosy.