Ak vám Váš lekár povedal, že máte prestavbu ALK alebo ALK-pozitívny karcinóm pľúc, môžete mať pocit, že ste v krajine, ktorá hovorí cudzí jazyk bez tlmočníka. Čo presne je ALK, ako bežná je prešmyk ALK a ako sa liečia ľudia s ALK-pozitívnym karcinómom pľúc?
Definícia mutácie ALK
ALK prešmykovanie je abnormalita v géne, ktorý sa môže vyskytnúť v rakovinových bunkách, ako sú bunky rakoviny pľúc.
Ako rýchly prehľad, gény sú časťami chromozómov v našej DNA, ktoré kódujú veci, ako je napríklad farba očí a farba vlasov. Sú to aj plány, ktoré kódujú proteíny, ktoré vedú procesy, ktoré udržiavajú naše telo hladké – alebo spôsobujú rozdelenie a rast buniek.
Rakovinové bunky sú bunky, ktoré prešli niekoľkými génovými mutáciami – zmenami v génoch – v procese vzniku rakovinových buniek. Rovnako ako ľudia, každá rakovina je iná a nesie rôzne mutácie a genetické zmeny. Tieto mutované gény postupne kódujú proteíny, ktoré sú abnormálne a vykonávajú abnormálne funkcie – ako napríklad stimuláciu rastu rakoviny.
Zistilo sa, že v roku 2007 je mutácia ALK mutáciou v géne nazvanom ALK (anaplastická lymfómová kináza.). Aby bola táto mutácia presnejšia, ide v podstate o preskupenie génov – fúziu dvoch génov známych ako ALK a EML4 (echinoderm microtubule associated Tento proteín, ako je napríklad 4.) Tento abnormálny gén (fúzny gén) zase kóduje abnormálny proteín nazývaný tyrozín kináza (existuje veľa typov tyrozínkináz.) Tyrozínové kinázy sú enzýmy (proteíny), ktoré pôsobia ako chemické poslovia, centrum rastu buniek, ktoré povedú, že bunka sa rozdelí a množí. Zjednodušene povedané, tyrozín kináza "riadi" alebo diktuje rast rakoviny (mutácie ako fúzny gén EML4-ALK sú známe ako "vodičské mutácie").
Vzrušujúcou súčasťou tohto objavu je, že teraz niektoré druhy rakoviny môžu byť liečené tyrozínom kinázové inhibítory, lieky, ktoré blokujú tyrozínkinázu (v tomto prípade fúzny proteín EML4-ALK) a inhibujú rast rakoviny blokovaním signálov, ktoré rozoznávajú bunku. Tým, že v podstate kontrolujú "on-off" prepínač rakoviny, tieto lieky zlepšili životy niektorých ľudí žijúcich s rakovinou, ktorí majú ALK mutácie. Niektorí ľudia sú oboznámení s inou mutáciou, ktorá sa vyskytuje u niektorých ľudí s nemalobunkovým karcinómom pľúc nazývaným mutáciou EGFR. Táto mutácia tiež vedie k tvorbe abnormálnych tyrozínkinázových proteínov a inhibítor EGFR tyrozínkinázy
Tarceva (erlotinib)
predĺžil život mnohých ľudí s rakovinou pľúc, ktorí majú pre túto mutáciu pozitívny nádor. Nasledujúce články ďalej hovoria o úlohe mutácií v rakovinových bunkách:Čo presne je bunka rakoviny?
Rakovinové bunky vs normálne bunky
- Čo je ALK-pozitívny rakovina pľúc?
- ALK pozitívna rakovina pľúc sa týka ľudí, ktorí majú rakovinu pľúc, ktorá testuje pozitívnu mutáciu ALK (fúzny gén EML4-ALK.) Táto mutácia je prítomná u troch až piatich percent ľudí s nemalobunkovým karcinómom pľúc. To môže znieť ako malé číslo na prvý pohľad, ale vzhľadom na veľký počet ľudí s diagnostikovaným karcinómom pľúc každý rok v USA (odhaduje sa, že je v roku 2017 viac ako 200 000), je tento počet skutočne dosť veľký.
Sú ALK preskupenia videné len pri rakovine pľúc? Tento fúzny gén EML4-ALK sa nachádza aj u niektorých ľudí s neuroblastómom a anaplastickým veľkým bunkovým lymfómom.
Vyčarujúce mutácie u ľudí s rakovinou
Mätúce a dôležité je poznamenať, že fúzny gén EML4-ALK nie je
dedičná mutácia
ako mutácie BRCA1 a BRCA2 u niektorých ľudí s rakovinou prsníka (a niektorými inými druhmi rakoviny). Ľudia, ktorí majú rakovinu pľúc pozitívnu pre fúzny gén EML4-ALK, sa nerodili s bunkami, ktoré mali túto mutáciu a nezdieľali tendenciu mať túto mutáciu od svojich rodičov. Namiesto toho ide o
získanú mutáciu ktorý sa vyvíja v niektorých rakovinových bunkách ako súčasť rakovinového vývoja.Diagnóza ALK mutácia je diagnostikovaná molekulárnym profilovaním vzorky nádoru. Pri vykonávaní tohto testu je dôležité, aby sa získala dostatočná zásoba tkaniva buď z pľúcnej biopsie alebo operácie s rakovinou pľúc. Výskumníci tiež hľadajú spôsoby, ako určiť, či je ALK mutácia prítomná pred vykonaním genetického testovania alebo či môže nahradiť genetické testovanie. Niekoľko vecí, ktoré naznačujú, že ALK mutácia môže byť prítomná, patrí: Krv – Test nazývaný CEA (karcinoembryonálny antigén) má tendenciu byť negatívny u ľudí s ALK mutáciami. Radiológia – V jednej štúdii sa nádory pozitívne na ALK zdali pevné a nemali niečo nazývané vzhľad brúseného skla. Naproti tomu 50% pacientov bez mutácie malo rádiologické štúdie so vzhľadom na brúsené sklo.
V tomto čase však zostáva molekulárne profilovanie (genetické testovanie) najlepším testom a je štandardom starostlivosti.
Kto má pravdepodobne ALK mutáciu?
- Typy mutácií prítomných v rakovine pľúc sa líšia v závislosti od typu rakoviny pľúc. Fúzne gény EML4-ALK sú zďaleka najbežnejšie u ľudí s typom nemalobunkového karcinómu pľúc nazývaného adenokarcinóm pľúc. To znamená, že v zriedkavých prípadoch sa ALK zistilo u ľudí s pľúcnymi karcinómmi spinocelulárneho karcinómu (iný typ nemalobunkového karcinómu pľúc) a malobunkového karcinómu pľúc.
- Existujú aj niektorí ľudia, u ktorých je pravdepodobnejšie, že majú fúzny gén ALK. To zahŕňa
mladších pacientov, ľudí, ktorí nikdy nefajčili (alebo fajčili len veľmi málo), ženy a ženy s východoázijskou etnicitou
. V nedávnej štúdii sa zistilo, že pacienti mladší ako 40 rokov mali pozitívny výsledok na fúzny gén EML4-ALK takmer
50 percent
času (na rozdiel od 3 až 5 percent ľudí všetkých vekových skupín s rakovinou pľúc. ) Rakovina pľúc u nefajčiarovRakovina pľúc u žien Kto má byť testovaný na mutáciu ALK (reorganizácia)? Niekoľko organizácií spolupracovalo na vypracovaní usmernení o tom, kto by mal byť testovaný na ALK mutáciu. Konsenzus bol taký, že všetci pacienti s adenokarcinómom v pokročilom štádiu by mali byť testovaní na mutácie ALK aj EGFR bez ohľadu na pohlavie, históriu fajčenia, iné rizikové faktory a rasu. Jedným obmedzením je, že niektoré nádory majú oblasti, ktoré sa zdajú byť rôznymi typmi rakoviny pľúc. Napríklad tkanivo v jednej časti biopsie môže vyzerať ako adenokarcinóm a tkanivo v inej časti vzorky biopsie môže vyzerať ako malobunkový karcinóm pľúc.Existujú niektoré výnimky, ktoré lekári môžu urobiť s týmito pokynmi. Napríklad testovanie môže byť odporúčané pre osoby, ktoré nikdy nefajčili, hoci ich typ rakoviny pľúc sa nezdá byť adenokarcinómom. Tieto pokyny sa pravdepodobne zmenia, pretože sa o týchto mutáciách dozvie viac a objavia sa ďalšie mutácie a následné liečebné postupy.
- Ako sa lieči ALK pozitívny karcinóm pľúc?
- Napriek tomu, že ALK prestavby v rakovine pľúc boli práve objavené v roku 2007, liečba (teraz štyri) pre ľudí, ktorí majú túto mutáciu (a tiež majú metastatický karcinóm pľúc) už schválila FDA. Toto schválenie FDA – len 4 roky po objavení preskupenia – je vzrušujúce na pozadí liečby rakoviny pľúc, ktoré v posledných desaťročiach výrazne nezvýšilo prežitie.
Začnime tým, že hovoríme o prvom lieku schválený, a potom spomenúť ďalšie lieky, ktoré boli teraz schválené pre tých, s ALK prešmykovania
Ako to funguje
? Liečivo –
Xalkori (krizotinib)
je inhibítor tyrozínkinázy. V tomto prípade sa Xalkori viaže na receptor tyrozínkinázy na povrchu buniek rakoviny pľúc a inhibuje abnormálny ALK proteín. Jednoduchší spôsob, ako to pochopiť, je premyslieť receptor tyrozínkinázy ako zámok a proteín tyrozínkinázy (vytvorený abnormálnym génom) ako kľúčový. Ľudia s mutáciou ALK majú abnormálny kľúč. Keď je kľúč "vložený", signály sa posielajú do centra rastu, aby sa bunky rozdelili bez zastavenia. Lieky ako Xalkori fungujú tým, že zablokujú kľúčovú dierku – akoby ste vyplnili kľúčovú dieru na predných dverách betónom. Pretože kľúč (abnormálny proteín) nie je schopný vstúpiť do zámku (viazať sa na receptor), signál bunky sa rozdelí a nikdy nedosiahne riadiacu stanicu a bunkové delenie (rast nádoru) sa zastaví.
Ako dobre funguje? Štúdie zistili, že liečba liekom Xalkori vedie k mediánnemu prežívaniu bez progresie v priebehu 7 až 10 mesiacov. Existuje približne 50 až 60% miery odpovede na liek. Zdá sa, že to nie je dramatické, zvlášť v porovnaní s liečbou niektorých iných druhov rakoviny, ale je pozoruhodné, že ľudia v týchto štúdiách už dostali a zlyhali predchádzajúcu chemoterapiu a očakávaná miera odpovede na ďalšiu tradičnú chemoterapiu by bola len približne 10% prežitie bez progresie počas približne 3 mesiacov.
Napriek tomu, že miera odpovede lieku Xalkori je lepšia ako u štandardnej chemoterapie, štúdie nezistili, že Xalkori zvyšuje celkové prežitie. Avšak zatiaľ čo prežitie je dôležité, kvalita života je tiež dôležitá. Odďaľovanie progresie rakoviny pravdepodobne znižuje príznaky súvisiace s rakovinou a v skutočnosti pacienti liečení liekom Xalkori mali menej príznakov súvisiacich s rakovinou pľúc (menej dýchavičnosti, bolesti na hrudníku a únavy). Je tiež neisté, či táto štúdia presne vyhodnotila miery prežitia, pretože ľudia v tejto štúdii mohli "prekrížiť" a používali druhú liečbu, ak sa prejavili ich symptómy. Viac ľudí zastavilo chemoterapiu a prešlo na krizotinib, než naopak. Keďže bol liek Xalkori schválený, boli schválené iné lieky na liečbu ALK-pozitívneho rakoviny pľúc. Tieto zahŕňajú:
Zykadia (ceritinib)Alectinib (Alencensa) Navyše nová liek na riešenie ALK-pozitívneho rakoviny pľúc Alunbrig (brigatnib) bol schválený 28. apríla 2017.V súčasnej dobe sa predpokladá, že alectinib ponúka dlhšie prežitie bez progresie krvotinibu (25,7 mesiacov oproti 10,4 mesiacom) a má menej vedľajších účinkov. To znamená, že je dôležité hovoriť s vašim onkológom o tom, ktorý z týchto liekov pravdepodobne bude pre vás najlepšie.
Je dôležité mať na pamäti, že inhibítory tyrozínkinázy nie sú liek na liečbu rakoviny pľúc, ale skôr niečo, čo umožňuje, aby sa nádor "udržiaval pod kontrolou", pretože liečba cukrovky môže kontrolovať ochorenie, ale nevylieči ju. Dúfame, že v budúcnosti sa rakovina pľúc, aspoň niektoré typy s určitými mutáciami, môže liečiť ako iné chronické ochorenia, ako je cukrovka. Odolnosť
Bohužiaľ, aj keď viac ako polovica ľudí dobre reaguje na liečbu, odpor sa takmer vždy vyvíja v priebehu času a liek stráca účinnosť. Pre ľudí, ktorí vytvárajú odpor, sú stále k dispozícii možnosti. V roku 2013 bol pre pacientov s ALK-pozitívnym karcinómom pľúc odolných voči krizotinibu udelený prelomový názov. V marci 2014 bola lieku Zykadia (ceritinib) udelená prelomová liečba zo strany FDA. Počiatočná miera odpovede na Zykadiu bola podobná ako u Xalkori. Navyše – mnohí ľudia, ktorí vyvinuli odpor voči Xalkori, odpovedali na Zykadu. Nové lieky sa skúmajú v klinických štúdiách u ľudí, ktorí vyvinú rezistenciu a niektorí vedci dúfajú, že v budúcnosti sa s týmito liekmi postupne liečia pacienti, keďže sa vyvinie rezistencia. Okrem toho sa nádory často menia (vyvíjajú nové mutácie) v priebehu času. Niekedy liečba, ktorá je zameraná na inú liečiteľnú mutáciu (ako je EGFR), môže fungovať aj napriek tomu, že nádor nebol pôvodne pozitívny na mutáciu EGFR. Dúfame, že v blízkej budúcnosti budeme môcť liečiť rakovinu pľúc – aspoň tento podtyp – podobne ako pri iných chronických ochoreniach.
Ako nájsť klinické štúdie pre rakovinu pľúc
- Ktorý liek je najlepší?
- Klinické skúšky sú v súčasnej dobe v pokuse sa dozvedieť viac o tom, ktorý z štyroch liekov teraz k dispozícii funguje najlepšie. Existujú určité dôkazy, že novšie lieky (obe s prestavením ALK a s inými mutáciami) môžu byť schopné lepšie liečiť metastázy do mozgu. Vzhľadom na prítomnosť hematoencefalickej bariéry séria tesne tkaných kapilár, ktoré zabraňujú vnikaniu mnohých toxínov (vrátane chemoterapie a cielených terapií) do mozgu, mnohé z liekov, ktoré máme v súčasnosti k dispozícii na liečbu rakoviny pľúc, nie sú účinné proti mozgu metastázy. Pre tých, ktorí majú len málo mozgových metastáz, ponúka stereotaktická mozgová rádioterapia (SBRT) alebo kybernetický nôž možnosť liečiť tieto, avšak v ideálnom prípade v budúcnosti budeme mať lieky, ktoré sa im môžu lepšie riešiť.
Upozornenie o doplnkoch vitamínu E
Vždy sa staráme o to, aby sme užívali akékoľvek doplnky počas liečby rakoviny bez toho, aby sme najprv rozprávali s ich onkológom, a to je dôležité s krizotinibom (a možno aj s inými cieľovými terapiami). V roku 2018 sa zistilo, že zložka vitamínu E, nazývaná a-tokoferol, by mohla výrazne narušiť liečbu pomocou krzotinibu. Vitamín E (alebo aspoň táto zložka) tak oslabil aktivitu krizotinibu, ako aj inhiboval smrť rakovinových buniek kvôli krizotinibu. Zdá sa, že je to pravda len pre a-tokoferol, a nie pre inú zložku vitamínu E, ako je y-tokoferol. To znamená, že mnohé doplnky vitamínu E a ďalšie vitamínové doplnky, ktoré obsahujú vitamín E, často majú a-tokoferol ako vedúcu zložku.
Vedľajšie účinky liečby
Rovnako ako u tak mnohých liečby rakoviny, lieky ako Xalkori majú vedľajšie účinky. Našťastie veľa z nich je oveľa mäkšie ako to, čo ľudia zažívajú počas tradičnej chemoterapie. Najčastejšími príznakmi, ktoré ľudia zaznamenávajú na lieku Xalkori, sú vizuálne problémy, hnačka, nevoľnosť, dýchavičnosť a abnormálne funkcie pečene. Zriedkavý, ale závažný vedľajší účinok, ktorý sa zaznamenal, je vývoj intersticiálnej choroby pľúc, ktorá môže byť smrteľná.
Budúcnosť
ALK fúzny gén je len jednou z mnohých mutácií prítomných v bunkách rakoviny pľúc. Dúfame, že ako sa tieto budú lepšie chápať, budú dostupné nové cielené liečby, ktoré nielen ovplyvnia rezistenciu, ale budú zamerané aj na iné abnormality (mutácie vodičov) v rakovinových bunkách. Pokiaľ ide o krizotinib, predpokladá sa, že liek môže pomôcť aj ľuďom, ktorí nemajú fúzny gén ALK, ale majú iné abnormálne tyrozínkinázové gény (ako napríklad prešmyk ROS1).
- Záverečné komentáre
Aby sa lieky používali že cieľové mutácie, ako je ALK, ľudia s rakovinou pľúc musia byť testované na mutáciu. Zatiaľ čo usmernenia odporúčajú testovanie pre všetkých s pokročilým adenokarcinómom a používanie tejto technológie sa zvyšuje, stále je veľa ľudí, ktorým test nie je nikdy ponúkaný.
Existuje niekoľko dôvodov. Jedným z nich je, že ide o veľmi rýchlo sa meniacu oblasť medicíny a žiadny lekár nemôže byť na vrchole každého nového nálezu. Klásť otázky. Vykonajte malý prieskum (alebo máte priateľa alebo milovaného človeka vyšetriť svoj nádor.) Zvážte získanie druhého názoru v centre rakoviny, ktoré vidí veľký počet pacientov s rakovinou pľúc.
Ako si vybrať liečbu rakoviny pľúc
Prvé kroky, keď ste novo diagnostikovaný s rakovinou pľúc
Ako sa obhajovať pre seba s rakovinou
Ďalším problémom je cena. Novšie lieky, ktoré sa zameriavajú na abnormality v rakovinových bunkách, často prichádzajú s prudkou cenou. K dispozícii sú však aj možnosti. Pre tých, ktorí nemajú poistenie, existujú vládne aj súkromné programy, ktoré vám môžu pomôcť. Pre tých, ktorí majú poistenie, môžu programy pomoci copay pomôcť uhradiť náklady. V niektorých prípadoch môže byť výrobca lieku schopný dodávať lieky za znížené náklady. A je dôležité, že ako účastník klinického skúšania sú lieky, ako aj návštevy v kancelárii často poskytované zadarmo.
Ako poslednú poznámku, bez ohľadu na to, koľko sa naučíte od svojho lekárskeho tímu, nie je nič podobné ako počúvanie od ľudí, ktorí tam boli skutočne a ktorí dostali liečbu, ktorú pravdepodobne dostanete. Pozrite sa na podporné skupiny pre ľudí s rakovinou pľúc a opýtajte sa, či niekto iný má mutáciu ALK. Niektoré organizácie, ako je LUNGevity, majú zodpovedajúcu službu (LUNGevity LifeLine), v ktorej môžu dokonca spájať s niekým s rakovinou pľúc, ktorý má podobný typ a fázu nádoru.
Vyhľadanie skupiny na podporu rakoviny pľúc
