Tvárou v tvár prekážkam vo vývoji tradičnej očkovacej látky proti HIV sa v posledných rokoch vedci viac zamerali na identifikáciu prirodzene sa vyskytujúcich imunitných mechanizmov, alebo dokonca zabrániť infekcii HIV.
Dôkazy pre tento prístup sú silné. Už vieme napríklad, že existuje podskupina jednotlivcov nazývaných elitnými kontrolórmi, ktorí sa zdajú byť schopní kontrolovať HIV bez použitia drog. Pri pozornom pohľade na týchto jedincov boli vedci schopní izolovať rad faktorov spojených s touto prirodzenou ochranou.
Hlavným z nich je typ imunitných proteínov nazývaných všeobecne neutralizačné protilátky (bNAbs), ktoré sa často vyskytujú v riadiacich orgánoch a na rozdiel od "typických" protilátok sú schopné neutralizovať širokú rozmanitosť kmeňov HIV.
V novembri 2016 vedci s Národnými inštitútmi zdravotníctva oznámili objavenie nového bNAb nazvaného N6, ktorý dokázal neutralizovať 98% všetkých kmeňov HIV v predklinických laboratórnych testoch. Toto nové imunitné činidlo, izolované z kontrolóra elitnej HIV, bolo údajne 10-násobne účinnejšie pri zabíjaní HIV ako jeho akýkoľvek iný známy bNAb.
Pochopenie všeobecne neutralizujúcich protilátok
Protilátky sú proteíny v tvare Y produkované imunitným systémom, ktoré pomáhajú bojovať proti choroboplodným patogénom, ako sú baktérie alebo vírusy.
Väčšina z nich je naprogramovaná na boj proti jedinému typu patogénu a jedinému patogénu – problémovej situácii, pretože HIV je neustále mutovaný a je schopný uniknúť detekcii jednoducho tým, že sa stáva nepoznaným voči obrannej protilátke. Naopak, bNAbs sú schopné sledovať HIV aj napriek tomu, že morfy a mutácie identifikujú vírus nie jeho štruktúrnou konformáciou, ale receptormi na povrchu vírusu (tzv. Väzbovými miestami CD4), ktoré sú oveľa menej náchylné na zmenu.
Zatiaľ čo bNAbs sú najčastejšie spojené s elitnou kontrolou, v skutočnosti sa rozvinú u všetkých osôb s HIV, aj keď oveľa pomalšie.
V mnohých elitných kontrolóroch je prítomnosť bNAbs považovaná za vrodenú, čo znamená, že sú prítomné v čase infekcie. V neeleitných kontrolóroch sa bNAbs zvyčajne objavia v priebehu 2 až 3 rokov po počiatočnej infekcii, kedy sa vírus bude vložiť do buniek a tkanív nazývaných latentné zásobníky, kde zostane vo veľkej miere skrytý z detekcie imunity.
Vedci teraz veria, že ak môžu podnietiť imunitný systém, aby produkoval bNAbs "na požiadanie", môžu byť schopní buď zabrániť infekcii alebo spomaliť priebeh ochorenia bez pomoci alebo bez pomoci liekov.
Prírodná história široko neutralizujúcich protilátok
Hoci vedci najprv začali identifikovať bNAbs späť na začiatku deväťdesiatych rokov minulého storočia, až v roku 2009 niekoľko vysoko efektívnych kandidátov upútalo pozornosť výskumníkov vakcín. Medzi nimi bol VRC01, bNAb, ktorý bol izolovaný od afrického Američana a neskôr sa ukázalo, že neutralizuje 90 percent všetkých kmeňov HIV-1.
VRC01 pôsobí pripojením na väzbové miesto CD4 na povrchu vírusu, čím zabraňuje vstupu HIV do zraniteľnej hostiteľskej bunky.
Predbežné pokusy na zvieratách, ktoré skúmali VRC01, ukázali sľub, pričom primáty boli injikované protilátkami preukazujúcimi vírusovú kontrolu po dobu šiestich mesiacov.
Naproti tomu ľudské pokusy boli z veľkej časti sklamaním. V štúdii z roku 2016 z klinickej skúšobnej skupiny pre AIDS sa zistilo, že intravenózne infúzie VRC01, hoci sú dobre znášané, mali len málo na udržanie vírusovej kontroly u účastníkov, ktorí ich lieky vytiahli. Viaceré injekcie neboli schopné zlepšiť tieto výsledky.
Zistenie novej N6 protilátky je považované za významné medzi tými, ktorí ju považujú za prirodzeného nástupcu VRC01, a to ako vo svojej genetickej línii, tak aj v účinnosti.
A existuje silný dôkaz na podporu týchto názorov.
Pred N6 väčšina kandidátov na bNAb bola buď extrémne široká, ale mierne silná (ako v prípade VRC01) alebo extrémne silná, ale menej široká. N6 sa zdá, aspoň v predklinických štúdiách, že je účinná na oboch frontoch a neutralizuje 98% 181 rôznych kmeňov HIV (vrátane 16 z 20 kmeňov imunitných voči iným bNAB tejto triedy).
Veľkú časť jeho účinnosti možno pripísať nezvyčajnej štruktúre protilátky, ktorá jej umožňuje vyhnúť sacharidovým "dverám", ktoré zabraňujú tomu, aby sa iné bNAbs pripojili k vírusu.
N6 otvorí dvernú cestu k liečbe HIV?
Ak by bol N6 schopný dosiahnuť rovnaké výsledky v skúškach na ľuďoch, bol by prvým takýmto prostriedkom na kompenzáciu rozmanitosti HIV, a to na úrovni jednotlivca aj na úrovni obyvateľstva.
To neznamená, že sa nezaznamenajú rovnaké prekážky, ktoré sa objavili v skorých skúškach VRC01, kde priame očkovanie nedokázalo reprodukovať výhody elitnej kontroly. Podobne existuje len málo dôkazov, ktoré naznačujú, že môžeme indukovať imunitný systém na výrobu týchto protilátok samostatne, aspoň v dostatočne dostatočných množstvách na to, aby boli považované za ochranné.
Jednou z najväčších výziev, ktorým čelia výskumníci, je skutočnosť, že indukcia jedinej bNAb sa ukázala ako mimoriadne náročná. Typicky povedané, keď sa vedci pokúsia vyvolať odpoveď, telo odpovie s protichodnou odpoveďou, ktorá účinne tlmí účinok. V podstate je to spôsob, ako telo "brzdí" imunitný systém, aby sa zaistilo, že sa neaktivuje (ako sa to stalo s autoimunitnými ochoreniami) alebo sa neaktivuje (ako sa to stalo s poruchami potlačenia imunity).
Ďalšou komplikáciou sú latentné zásoby, kde môže HIV zostať chránený pred detekciou už roky a dokonca desaťročia. Problém je v tom: iba prvý cirkulujúci vírus môže byť neutralizovaný bNAbs; tie, ktoré sú skryté v bunkových nádržiach, nemôžu. Iba tým, že "HIV" vykopne z úkrytu, že bNAb majú šancu na trvalú, sterilizačnú liečbu. Viacstranná stratégia, všeobecne známa ako "kick-kill", sa dnes považuje za prioritu medzi poprednými výskumnými tímami pre HIV.
Budúcnosť výskumu bNAb
Či už vedci môžu prekonať niektorú z týchto prekážok, ešte treba vidieť. Sme presvedčení, že N6 ďaleko presahuje všetky ostatné bNAbs, ktoré sú v súčasnosti predmetom vyšetrovania, a to ako v jeho šírke, tak aj v potenciáli neutralizácie.
Vzhľadom na svoju účinnosť sa zdá, že N6 má výhodu oproti VRC01, pretože môže byť podkožne injikovateľný, nie IV. Okrem toho jeho schopnosť neutralizovať takmer všetky kmene HIV znamená, že by mohla použiť ako prostriedok na liečbu aj prevenciu infekcie.
Zatiaľ čo človek musí pristupovať k výskumu s opatrnosťou, na papieri to všetko vyzerá skôr sľubne. Ďalšia fáza by sa rozšírila na
in vivo
pokusy na zvieratách, ktoré pravdepodobne začnú niekedy začiatkom roka 2017. Medzitým sa majú začať dve štúdie II. Fázy v roku 2017 a skúmať použitie VRC01 ako formy prevencie HIV (populárne známe ako Profylaxia pred expozíciou HIV alebo PrEP). V rozsiahlych testoch na ľuďoch sa stanoví, či VRC01 môže poskytnúť ochranný prínos medzi HIV-negatívnymi osobami za predpokladu, že dve intravenózne infúzie. Prvá sa bude konať na 24 miestach v Brazílii, Peru a Spojených štátoch s registráciou 2700 mužov a transsexuálov, ktorí majú sex s mužmi. Druhý bude zamestnávať 1 500 žien v Botswane, Kene, Malawi, Mozambiku, Južnej Afrike, Tanzánii a Zimbabwe.
