Veľa sa stalo v genetike od roku 1950, keď slávni vedci Watson a Crick objavili štruktúru DNA. V šesťdesiatych rokoch minulého storočia vedci zistili, že veľké množstvo ľudskej DNA existuje medzi bona fide "génmi" a pozostávalo z opakovaných sekvencií tzv. Nevyžiadanej DNA-junk, v tom zmysle, že vedci v tej dobe nedokázali pochopiť, čo kód bol určený pre.
Výskum v sedemdesiatych rokoch minulého storočia ukázal, že mnohé nekódujúce sekvencie boli tiež nájdené v génoch, čím sa prerušujú oblasti kódujúce proteíny. Bol celý tento genetický materiál naozaj nevyžiadaný? Samozrejme, že nie! To bolo jednoducho vnímané ako také v mysli, ktoré nevedeli, čo s tým v tej dobe. Čo je naozaj v našej DNA?
Ukázalo sa, že podľa odhadov len asi päť percent ľudskej DNA kóduje proteín. Pre vedeckých pracovníkov z minulých desaťročí by 95% DNA bolo považované za nevyžiadané.
Aká je asi 2016, 2017 a ďalej? Pokiaľ ide o ľudskú DNA, stále je dosť nepoznaných, nerozpoznaných území. Napriek tomu bola mikroRNA dôležitým objavom, ktorý je relevantný pre pacientov s rakovinou rôznymi spôsobmi. Čo je to MicroRNA (miRNA)?
Možno ste počuli o posolovej RNA v biológii strednej školy. Je to tá molekula, ktorú vaše telo používa na výrobu nových bielkovín a vytvára sa pomocou DNA ako šablóny.
Tiež sa čítajú ribozómy v procese syntézy bielkovín alebo translácie, aby sa vytvoril nový proteín.
Mikro-RNA je veľmi odlišná.
MikroRNA alebo miRNA je druh RNA, ktorý nie je určený na dekódovanie do proteínu. Je to skutočne oveľa menšia – oveľa kratšia sekvencia kódu – ako komplikované sekvencie, ktoré informujú telo, ako napríklad vytvoriť proteín, napríklad inzulín.
Takže ak nie je kód pre proteín, akú je jeho funkcia? Nuž, MiRNA pôsobí na reguláciu génov prostredníctvom procesov známych ako "tlmenie RNA" a "post-transkripčná regulácia génovej expresie". Tieto pojmy sú vysvetlené o niečo ďalej.Úloha MiRNA v rakovine
Zistenie miRNA a iných nekódujúcich RNA má veľa dôležitých dôsledkov – a niektoré z nich môžu byť obzvlášť dôležité pre pacientov s rakovinou, ako sú pacienti s hematologickými malignitami.
MiRNA majú svoj vplyv tým, že regulujú to, ako vaše telo ide z DNA na RNA na proteín. Keď sa záujmový proteín ukáže byť proteínom súvisiacim s rakovinou alebo zlúčeninou nachádzajúcou sa v kľúčových biologických cestách rakoviny, potom táto regulácia miRNA môže mať potenciálne významnú úlohu.
Mnoho rôznych miRNA bolo hlásené, že sa u pacientov s rôznymi typmi rakoviny nedosiahlo ničivé alebo vedecké poruchy, ktoré sa dysregulovali. V rakovinových bunkách tieto miRNA nie sú pod správnou reguláciou pozorovanou v zdravých bunkách, a preto môžu mať za následok abnormálne hladiny miRNA a abnormálne bunkové odpovede. Toto pozorovanie o miRNA musí viesť k hypotéze, že miRNA sa podieľajú na vývoji rakoviny a na progresii rakoviny, akonáhle sa začne.
MiRNA bola najskôr chápaná z hľadiska niekoľkých modelových rakovín alebo prototypových malignit vrátane chronickej lymfocytovej leukémie (CLL), mnohopočetného myelómu (MM), kožného lymfómu T-buniek a lymfómu z plášťových buniek. V skutočnosti sa oblasť miRNA v rakovine skutočne dostala do štádia, keď výskumná skupina preukázala, že dve miRNA miR-15 a miR-16 sa nachádzajú v časti chromozómu, ktorý sa často stráca alebo odstraňuje pri chronickej lymfocytickej leukémii.
MiRNA Signatures
Odvtedy výskumníci pracujú na "podpisoch miRNA" – teda na rôznych profiloch zvýšených alebo znížených hladín miRNA, ktoré môžu byť charakteristické pre určitý atribút danej rakoviny.
Napríklad, určitý podpis miRNA môže byť spojený s agresívnejším rakovinovým správaním. Pri takomto používaní sa podpisy miRNA niekedy označujú aj ako biomarkery.
MiRNA v liečbe rakoviny
Úloha miRNA v liečbe rakoviny sa v súčasnosti predpokladá ako komplementárna v tom zmysle, že nové a lepšie liečby môžu byť lepšie zamerané na vhodných pacientov, ktorí používajú podpisy miRNA. Jednou víziou pre budúcnosť je, že váš lekár by mohol povedať niečo ako: "Vaša rakovina má podpis miRNA, ktorý je spojený so zlepšenými výsledkami s týmto novým liečebným režimom, takže by sme mohli chcieť, aby táto liečba bola vážnejšia."
Výskumníci tiež skúmajú možnosť použitia mikro-RNA ako "supresorov nádorov" tým, že dostanú ich priamo do rakovinových buniek. MiRNA a iné nekódujúce RNA sú veľmi krátke sekvencie, čo ich robí dokonalou pre proces nazývaný transfekcia, ktorá využíva vírusy na prenos sekvencií do hry. Ďalšia zaujímavá oblasť týkajúca sa použitia miRNA je zamerať sa na rakovinové bunky odolné voči chemoterapii alebo žiareniu. Dokonca aj keď konvenčná liečba eliminuje viac ako 98 percent rakovinových buniek, akékoľvek tzv. Rakovinové kmeňové bunky – skryté bunky rakoviny – ktoré zostávajú, môžu viesť k opakovaniu. Ak môžu byť čírené rakovinové bunky cielené miRNA alebo inými nekódujúcimi RNA, samotnými alebo v kombinácii s inými terapiami, predstavuje to terapeutický pokrok. Klinické štúdie používajúce miRNA terapeuticky na rakovinu pečene a rakovinu pľúc už boli publikované, aj keď sú potrebné ďalšie štúdie.
MiRNA v CLL
Na západe je CLL najčastejšou leukémiou u dospelých. Bežnou chromozómovou zmenou spojenou s CLL je vymazanie časti chromozómu 13. Čo by mohlo genetická informácia byť taká dôležitá, že jej vymazanie vedie k rakovine? Zistilo sa, že táto chýbajúca DNA kóduje miRNA. Toto pozorovanie vedie k hypotéze, že obidve miRNA, konkrétne miR-15a a miR-16-1, môžu byť zahrnuté ako skorá udalosť vo vývoji CLL.
Aj v CLL – okrem možnej úlohy pri rozvoji rakoviny – miRNA môžu mať úlohu pri chemoterapeutickej rezistencii. Rezistencia na fludarabín, chemoterapeutikum, bola spojená so zmenami v hladinách dvoch mikroRNA miR-18, miR-22 a miR-21.
MiRNA u mnohopočetného myelómu
V posledných rokoch výskumníci zistili, že miRNA sú inak exprimované u ľudí s mnohopočetným myelómom alebo MM.
V skutočnosti skupina výskumníkov – Pichiorri a kolegovia – použili, čo je známe o podpisoch miRNA, na profil rôznych prejavov myelómu. Plazmatické bunky sú bielymi krvinkami, ktoré môžu vytvárať protilátky a táto skupina buniek – člen rodiny B-lymfocytov – sa v MM vyskytuje ako rakovina. Viacnásobné myelómy sa môžu vyvinúť z benígneho stavu nazývaného monoklonálna gamapatia s neurčeným významom (MGUS) a táto výskumná skupina našla rozdiely, keď prechádzate zo zdravých plazmových buniek do benígneho, ale prekancerózneho MGUS, do MM plnohodnotnej malignity.
V roku 2008 Pichiorri a kolegovia uviedli komplexné profily expresie miRNA normálnych plazmatických buniek, MGUS a MM. Rastúce dôkazy naznačujú, že miRNA fungujú ako regulátory bunkového vývoja, zatiaľ čo telo vytvára zdravé krvinky alebo počas normálnej zdravej hematopoézy; ale zmeny miRNA môžu byť zahrnuté alebo môžu sprevádzať ďalšie zmeny na ceste k malignancii. Zhoršené spracovanie miRNA sa tiež spája s vysoko rizikovým mnohopočetným myelómom.
Ultravioletové svetlo a MiRNA v melanóme
MiRNA môžu byť tiež použité na pomoc pri osvetlení náchylnosti človeka na rakovinu. Nedávna štúdia skúmala súvislosti medzi expozíciou ultrafialového žiarenia a vývojom melanómu u mladých dobrovoľníkov. Osem
zdravých
, férové ženy vo veku od 31 do 38 rokov boli porovnávané s deviatimi ženami s relatívnou chlpnosťou od 35 do 46 rokov, ktorí vyvinuli melanóm
.Melanocyty sú tie bunky, ktoré vytvárajú melanín, náš ľudský pigment, ktorý je zodpovedný za veci ako je farba vlasov, kože a očí. Melanocyty sú tiež bunky, ktoré sa stanú rakovinovými v melanóme. V štúdiách expozícia kože UV žiareniu narušila rovnováhu expresie miRNA v normálnych ľudských kožných bunkách melanocytov – ale tieto UV-indukované zmeny miRNA sa dramaticky líšili u zdravých žien a pacientov s anamnézou melanómu v minulosti, čo naznačuje, že melanocyty v určitých ľudia, hoci zdanlivo normálni, už reagujú na UV žiarenie inak, čo môže vysvetliť ich riziko pre budúci vývoj rakoviny. Zaujímavé je, že melanocyty zdravých jedincov po vystavení rovnakému UV žiareniu nezmenili tieto zmeny. Tieto zistenia, ktoré významne závisia od expresie mikro-RNA, môžu pomôcť vedcom lepšie pochopiť, ako melanóm začína a ako sa mu dá predchádzať, ako aj podnietiť nové výskumné myšlienky a terapeutické stratégie.
