Čo je mutácia EGFR a prečo je dôležitá pri rakovine pľúc? Ako sa testuje a ako sa s ním zaobchádza? Kto zvyčajne má mutáciu EGFR a čo to znamená v súvislosti s vašou prognózou?
Prehľad
EGFR pozitívny karcinóm pľúc označuje rakoviny pľúc, ktoré testujú pozitívnu mutáciu EGFR. EGFR znamená receptor epiteliálneho rastového faktora, proteín, ktorý je prítomný na povrchu buniek rakoviny rakoviny ako normálnych buniek, ako sú bunky rakoviny pľúc.
EGFR mutácie sú najčastejšie u ľudí s pľúcnym adenokarcinómom (forma nemalobunkového karcinómu pľúc) sú bežnejšie u rakoviny pľúc u nefajčiarov a sú častejšie u žien ako u mužov.
Mutácia v géne kódujúcom EGFR je najčastejšou "akceptovateľnou" mutáciou u ľudí s rakovinou pľúc, čo znamená, že ide o najbežnejšiu genetickú zmenu, pre ktorú sú k dispozícii liečebné postupy, ktoré sa priamo zameriavajú na bunky rakoviny pľúc. Obrovské pokroky sa dosiahli v liečbe rakoviny pľúc s týmto konkrétnym molekulárnym profilom v posledných rokoch. Počínajúc schvaľovaním lieku Iressa (gefitinib) v roku 2003 – v čase, keď sme stále mali málo informácií o EGFR – takmer polovica nových liekov schválených na liečbu rakoviny pľúc sa od roku 2016 zaoberá týmto konkrétnym molekulárnym profilom. Čo je mutácia EGFR? EGFR mutácia sa týka mutácie (poškodenia) časti DNA v bunke rakoviny pľúc, ktorá nesie "recept" na výrobu proteínov EGFR (receptor epidermálneho rastového faktora).
Jadro každej z našich buniek obsahuje našu DNA, ktorá je zasa zložená z génov. Tieto gény slúžia ako vzor pre všetky proteíny produkované v našom tele. Inými slovami, naše gény sú ako návod v návode na použitie, ktorý popisuje, ako budovať všetky zložky nášho tela.
Niektoré proteíny produkované použitím týchto genetických inštrukcií sa podieľajú na procese regulácie rastu a delenia buniek.
Keď je gén, ktorý nesie pokyny na vytvorenie EGFR, poškodený – mutovaný – je preložený do abnormálnych proteínov.
v tomto prípade proteíny abnormálneho receptora rastu epitelu (EGFR). Tieto abnormálne proteíny naopak vykonávajú "abnormálnu" funkciu pri regulácii rastu bunky. Existuje niekoľko rôznych spôsobov, ktorými môže byť tento gén mutovaný (pozri nižšie).
Aký je presne EGFR?
Naše bunky majú na povrchu veľké množstvo antigénov (jedinečné bielkoviny). EGFR (receptor epidermálneho rastového faktora) je jedným z týchto proteínov, ktoré sa nachádzajú na povrchu rakovinových buniek, ako aj normálnych buniek. EGFR možno považovať za prepínač svetla. Keď rastové faktory (v tomto prípade tyrozín kinázy) pripojí k EGFR na vonkajšej strane bunky, vedie k tomu, že sa signál vysiela do jadra bunky a hovorí sa, že rast a rozdelenie.
V niektorých rakovinových bunkách je tento proteín nadmerne exprimovaný. Výsledok je analogický tomu, že prepínač svetiel zostal v polohe "zapnuté", čo povedalo, že bunka bude pokračovať v raste a rozdeľovať ho, aj keď by sa inak mala zastaviť. Týmto spôsobom sa mutácia EGFR niekedy označuje ako "aktivujúca mutácia".
Teraz máme k dispozícii lieky – inhibítory tyrozínkinázy, ktoré špecificky "cieľajú" tento proteín v niektorých rakovinových bunkách.
Tieto lieky blokujú signály, ktoré smerujú do vnútra bunky a rast bunky sa zastaví.
Rizikové faktory a prevalencia
Mutácia EGFR je prítomná u zhruba 15 percent ľudí s rakovinou pľúc v Spojených štátoch, hoci tento počet sa zvyšuje na 35 až 50 percent u ľudí východoázijského pôvodu.
Najčastejšie sa vyskytuje u ľudí s typom nemalobunkového karcinómu pľúc nazývaného adenokarcinóm pľúc. (Tieto rakoviny sú tiež označované ako "non-skvamózny nemalobunkový karcinóm pľúc." V súčasnej dobe asi 85 percent pľúcnych karcinómov sú rakoviny pľúc bez malých buniek a z nich viac ako 50 percent tvoria pľúcne adenokarcinómy. EGFR mutácie sú:
Častejšie u žien ako u mužov (existuje veľa iných rozdielov medzi rakovinou pľúc u žien a rakovinou pľúc u mužov)
Najčastejšie u ľudí s adenokarcinómom pľúc (ale možno ich nájsť u ľudí s inými subtypmi nemalobunkového karcinómu pľúc.)
Často sa vyskytujú u nefajčiarov alebo ľudí, ktorí fajčili len ľahko. (Nefajčiar je definovaný ako niekto, kto fajčil 100 alebo menej cigariet počas svojho života). Zatiaľ čo 15% celkových rakovín pľúc exprimuje EGFR, rakoviny pľúc u nefajčiarov majú omnoho vyššiu pravdepodobnosť, že budú mať túto mutáciu.
- Častejšie u mladých dospelých s rakovinou pľúc. (Mutácie EGFR sú prítomné u zhruba 50 percent pľúcnych karcinómov u mladých dospelých.)
- Sú častejšie u Asiatov, najmä ľudí z východoasijského dedičstva.
- Menej bežné v afroameričanoch než belochov.
- Testovanie génov
- Teraz sa odporúča, aby
- všetci
s nemalobunkovým karcinómom pľúc – najmä s pľúcnym adenokarcinómom – mali molekulárne profilovanie (génové testovanie) vykonané na svojich nádoroch, aby hľadali prítomnosť genetických abnormalít v bunkách rakoviny pľúc.
Môže byť mätúce počuť o mutáciách génov vo vašich rakovinových bunkách so všetkými hovormi o génoch a rakovine prsníka. Na rozdiel od dedičných génových mutácií, tie, ktoré prenášate od narodenia, však mutácie, ktoré sa vyskytujú pri molekulárnom profilovaní, sú získané génové mutácie (somatické mutácie.) Tieto mutácie nie sú prítomné pri narodení, ale sa neskôr rozvinú v živote v procese bunka sa stáva rakovinovou bunkou. Rakovinové bunky môžu mať mnoho mutácií, ale len niekoľko z nich je priamo zapojených do rakovinového procesu. Tieto mutácie vedú k produkcii abnormálnych proteínov, ktoré riadia rast a vývoj rakovinových buniek. Tieto abnormálne proteíny "riadia" rast a šírenie rakoviny, a preto sú genetické mutácie zodpovedné za ich produkciu nazývané "mutácie vodičov". Niektoré, ale nie všetky "mutácie vodiča" sú tiež cielené mutácie "alebo" akčné mutácie ", ktoré sa týkajú skutočnosti, že môžu byť cielené liekom Odhaduje sa, že mutácie vodičov sú prítomné u 60 percent ľudí s pľúcami adenokarcinómu a tento počet, ako aj mutácie vodičov v iných formách rakoviny pľúc, sa očakáva, že porastú, pretože naše chápanie biológie rakoviny sa zvyšuje.Kompatibilné mutácie vodičov zahŕňajú:
EGFR mutácie
ALK prestavby
ROS1 preusporiadania
- MET amplifikácie
- KRAS mutácie
- HER2 mutácie
- Pre niektoré z týchto abnormalít sú teraz k dispozícii cielené terapie Tieto lieky zameriavajú rakovinové bunky špecificky a často majú menej vedľajších účinkov ako tradičné chemoterapeutické lieky – lieky, ktoré sa zameriavajú na
- všetky rýchlo rastúce bunky
- Okrem toho klinické štúdie sú zavedené pre iné typy mutácií a genetických zmien, ako aj pre rôzne typy rakoviny pľúc. t zvyčajne majú viac ako jednu z týchto mutácií. Napríklad je nepravdepodobné, ale nie nemožné, aby niekto s mutáciou EGFR mal ALK prešmyk alebo mutáciu KRAS v bunkách rakoviny pľúc.
Diagnóza Biopsia tkaniva Aby bolo možné vykonať testovanie génov, bude potrebné získať vzorku vášho nádoru. Väčšinu času testovanie vyžaduje vzorku tkaniva získaného počas pľúcnej biopsie. To sa môže uskutočniť biopsiou ihly, počas bronchoskopie alebo otvorenou pľúcnou biopsií. Niekedy sa testuje na nádore, ktorý bol úplne odstránený počas operácie rakoviny pľúc.
Tekutá biopsia
V júni roku 2016 bol schválený nový kvapalinový biopsický test na detekciu mutácií EGFR. Na rozdiel od invazívnej biopsie tkaniva sa toto testovanie môže vykonať jednoduchým krvným testom. V súčasnosti sú tieto testy stále považované za skúmané a nepoužívajú sa samostatne na usmerňovanie diagnostiky a liečby rakoviny pľúc, ale ponúkajú veľa sľubov. Dúfame, že tieto testy ponúknu možnosť v budúcnosti sledovať ľudí s pozitívnym karcinómom pľúc EGFR v reálnom čase. V súčasnej dobe sa dozvedáme len to, že nádor sa stal odolným voči liečbe, ktorá sa zameriava na EGFR, keď nereaguje (začína rásť alebo šíriť) na pľúcnych skenoch. Kvapalné biopsie by umožnili lekárom príležitosť naučiť sa, že nádor sa stal odolným – a teda zmenil sa na účinnejšiu terapiu – skôr, než je teraz možné.
Genetické zmeny v rakovinových bunkách
Pre lepšie pochopenie molekulárneho profilovania a cielených terapií rakoviny pľúc je užitočné definovať niekoľko základných genetických princípov. Existuje niekoľko rôznych typov genetických zmien, ktoré sa môžu vyskytnúť v rakovinových bunkách. Patria medzi ne:
Mutácie – mutácia je zmena sekvencie DNA, ktorá tvorí gén.
Preskupenie – V preusporiadaní sa sekvencia DNA preorientuje.
Translokácie – Tieto zmeny sa vyskytujú, keď časť génu na jednom chromozóme je presunutá do inej oblasti DNA.
Fúzia génov – gén "fúzie" sa vyskytuje, keď translokácia spája dva gény, ktoré nie sú obvykle spojené. Amplifikácia sa týka produkcie viacnásobných kópií génu a je bežná v rakovinových bunkách. Existujú tiež rôzne typy mutácií. Niektoré z nich zjednodušene zahŕňajú:
- Bodové mutácie – bodová mutácia sa týka mutácie, v ktorej je jedna základňa nahradená inou.
- Vymazanie – V delécii sa z génu stratilo alebo odstránilo kúsok genetického materiálu
- Vložky – V inzercii sa do génu pridá kus genetického materiálu.
- Typy
- Mutácia EGFR sa nevzťahuje na jedinú génovú abnormalitu. Skôr existuje veľa rôznych typov mutácií EGFR, ktoré sa menia ako v type mutácie (ako je opísané vyššie), tak aj v mieste mutácie v géne. Inými slovami, existuje mnoho spôsobov, ako môže byť geneticky zmenený EGFR. Mutácie v EGFR sa môžu vyskytnúť na rôznych miestach na exóne 18 až 21. Najčastejšie
EGFR mutácie (okolo 90 percent) sú buď delécie exónu 19 materiál) alebo bodové mutácie exónu 21 L858. (Pozri mutácie T790, pri ktorých sa často vyskytujú s rezistenciou.)
- Liečba
- V súčasnosti sú k dispozícii 3 lieky schválené FDA na liečbu EGFR pozitívnych pľúcnych adenokarcinómov, rovnako ako jeden pre karcinóm dlaždicových buniek a jeden pre EGFR pozitívne rezistentné pľúcne karcinómy. Tieto lieky sa označujú ako inhibítory tyrozínkinázy. Blokujú aktivitu proteínu EGFR.
- Approved lieky na pľúcny adenokarcinóm zahŕňajú:
Tarceva (erlotinib)
Gilotrif (afatinib)
Iressa (gefitinib) Schválené lieky na mutácie T790 zahŕňajú: Tagrisso (osimertinib)
Môžete počuť vaše onkológové rozhovory o "generáciách" , Tarceva je inhibítor EGFR prvej generácie, Gilotrif je druhá generácia a Tagrisso, inhibítor EGFR tretej generácie.
Inhibítory EGFR pre pľúcny adenokarcinóm
S tromi dostupnými liekmi v prvej línii pre EGFR pozitívny pľúcny adenokarcinóm, ako sa môžu lekári rozhodnúť, ktorý z týchto inhibítorov tyrozínkinázy môže najlepšie fungovať pre vašu špecifickú rakovinu?
- Voľba konkrétneho inhibítora EGFR závisí vo veľkej miere od vašej preferencie (a vašej lokalizácie) na onkológoch. Existujú určité
- malé
- rozdiely. Iressa má povesť, že má najmenej vedľajších účinkov a môže byť považovaná za prvú voľbu pre niekoho s inými hlavnými medikamentóznymi stavmi alebo pre starších ľudí. Na rozdiel od toho, Gilotrif môže mať o niečo väčšie vedľajšie účinky (najmä vredy v ústach), ale môže mať aj väčší celkový prospech z prežitia. Gilotrif môže tiež pracovať o niečo lepšie u ľudí s vylúčením génu exónu 19. Existuje však mnoho ďalších faktorov, ktoré váš onkológ bude chcieť zvážiť s vašou konkrétnou rakovinou.
EGFR a spinocelulárny karcinóm pľúc
- EGFR dráha môže byť tiež cielená pre ľudí s karcinómom dlaždicových buniek pľúc, ktorí nemajú mutácie EGFR, ale iným mechanizmom.
Namiesto mutácie EGFR riadiacej tieto rakoviny, rast je namiesto toho spojený s
EGFR amplifikáciou
. A namiesto použitia inhibítorov tyrozínkinázy na zacielenie na mutáciu EGFR,
anti-EGFR protilátky sú triedou používaných liekov, ktoré sa viažu na EGFR na vonkajšej strane bunky (pri rakovinách, ktoré nemajú mutáciu EGFR) na prerušenie signalizácie chodník. Portrazza (necitumumab) bol schválený v roku 2015 spolu s chemoterapiou pre ľudí s pokročilým skvamóznym karcinómom pľúc, ktorí nedostali predchádzajúcu liečbu. Portrazza je monoklonálna protilátka (človekom vytvorená protilátka), ktorá blokuje aktivitu EGFR. Lieky na liečbu protilátok proti EGFR – ako napríklad lieky Erbitux (cetuximab) a Vectibix (panitumumab) – sa používali aj s inými druhmi rakoviny.
Na rozdiel od liekov používaných na adenokarcinóm, nad ktorými sú podávané perorálne, sa liek Portrazza podáva anti-EGFR liekom intravenózne.
Odolnosť voči liečbe
Bohužiaľ, hoci rakoviny pľúc môžu na prvý pohľad veľmi dobre reagovať na inhibítory tyrozínkinázy, takmer vždy sa stávajú odolnými v priebehu času. Množstvo času pred vznikom rezistencie sa však môže značne líšiť. Zatiaľ čo priemerný čas medzi začiatkom liečby a vývojom rezistencie je 9 až 13 mesiacov, tieto lieky zostali dlhé roky účinné pre niektorých ľudí. V súčasnej dobe zvyčajne zistíme, že nádor sa stal odolným, keď začne znovu rásť alebo sa rozšíri. Opakovaná biopsia, po ktorej nasleduje molekulárne profilovanie, sa často robí v tom čase. Ako sme uviedli vyššie, dúfame, že kvapalné biopsie sa stanú spôsobom určenia, kedy sa nádor stáva odolný v budúcnosti.Liečba rezistentného EGFR pozitívneho rakoviny pľúc Rovnako ako existuje niekoľko rôznych typov mutácií EGFR, existuje niekoľko mechanizmov, pomocou ktorých sa rakoviny môžu stať rezistentnými. Rakovinové bunky sa vždy menia a často vyvíjajú mutácie, ktoré ich robia odolné voči používaným liekom. Pri zhruba polovici ľudí sa objavuje druhá mutácia – vylučovanie exónu 20 nazývané EGFR T790. Táto mutácia ovplyvňuje oblasť EGFR, ktorá sa viaže na inhibítory tyrozínkinázy prvého a druhého radu (ako je Tarceva), pričom všetky tri lieky uvedené vyššie (Tarceva, Gilotrif a Iressa) sú neúčinné. U pacientov s pozitívnym nemalobunkovým karcinómom pľúc s metastatickou mutáciou EGFR T790 bola teraz schválená liek Tagrisso alebo AZD9291 (osimertinib). Napriek tomu, rovnako ako sa vyvinie rezistencia s liekmi prvej generácie, získaná rezistencia sa môže vyvinúť aj do tretej generácie inhibítorov tyrozínkinázy. Dúfajme, že lieky sa budú naďalej vyvíjať pre rezistentné nádory, takže veľa ľudí bude môcť žiť s rakovinou pľúc ako forma chronických ochorení – nie liečených, ale kontrolovaných týmito liekmi.
Väzba na podprsenku v metastázach
Bohužiaľ, kvôli prítomnosti hematoencefalickej bariéry – oblasti tesne úpletových buniek, ktoré vedú kapiláry v mozgu – mnohé z týchto liekov nie sú schopné dostať rakovinové bunky, ktoré prešli do mozgu , Krvno-mozgová bariéra je navrhnutá tak, aby obmedzovala schopnosť toxínov pristupovať k mozgu, ale bohužiaľ často bráni chemoterapii a cieleným terapiám, aby sa dostali do mozgu. Keďže rakovina pľúc má tendenciu šíriť sa do mozgu, bol to významný problém pre tých, ktorí mali rakovinu pľúc s metastázami mozgu.
Jeden z liekov, ktoré sa v súčasnosti študujú v klinických štúdiách, bol AZD3759 navrhnutý tak, aby prenikal cez hematoencefalickú bariéru a dúfame, že tento liek alebo iné osoby, ktoré sa hodnotia, môžu pomôcť ľuďom s mutáciou EGFR pozitívnym karcinómom pľúc, ktorí majú tiež metastázy mozgu alebo leptomeningeálne choroby.
Liečivé vedľajšie účinky
Najbežnejším vedľajším účinkom inhibítorov tyrozínkinázy, ktorý je prítomný u zhruba 80 percent ľudí, je kožná vyrážka. Menej často sa môže vyskytnúť aj hnačka.
Tarceva (erlotinib) kožné vyrážky (a vyrážky z iných inhibítorov tyrozínkinázy) sa podobajú na akné, ktoré sa vyskytujú na tvári, hornej časti hrudníka a na chrbte. Podľa aspektu vyrážky, ak nie sú prítomné žiadne biele hlavy, použije sa lokálny kortikosteroidový krém (napríklad hydrokortizónový krém). Ak sú prítomné biele hlavy a vyrážka vyzerá nakazená, používajú sa perorálne antibiotiká. Čas od času bude potrebné znížiť dávku liekov.
Klinické štúdie
Ako bolo uvedené vyššie, obrovský pokrok sa dosiahol pri identifikácii genetických zmien s rakovinou pľúc a cielených terapií na liečbu týchto zmien. V súčasnosti existuje veľa klinických štúdií, ktoré sa zameriavajú na iné lieky na liečbu pozitívnych karcinómov pľúc pri mutácii EGFR, ako aj na liečbu iných molekulárnych zmien v rakovinových bunkách.
Podľa Národného onkologického inštitútu by ľudia s rakovinou pľúc mali zvážiť účasť na klinických skúškach. Mnohé z liekov, ktoré sa teraz používajú, boli dostupné len ako súčasť klinického pokusu len krátko predtým. Niekoľko organizácií na liečbu rakoviny pľúc spoločne pracovalo na vytvorení klinického testu na liečbu rakoviny pľúc, ktorý zodpovedá službe pre každého s rakovinou pľúc. Prostredníctvom tejto bezplatnej služby môžu klinickí lekári prispôsobiť váš špecifický karcinóm pľúc klinickým skúškam, ktoré sa konajú kdekoľvek na svete.
Podpora a zvládanie
Ak ste nedávno diagnostikovali rakovinu pľúc, robíte jednu z najlepších vecí, ktorú môžete urobiť – venujte si čas dozvedieť sa o vašej rakovine. Tu je niekoľko tipov, ako nájsť dobré informácie o rakovine on-line, ako aj niektoré z prvých krokov, ktoré treba urobiť, keď ste novo diagnostikovaný.
Okrem toho, ako sa učíte o svojej rakovine, učí sa, ako sa obhajovať pre seba ako pacient s rakovinou, je pre mnohých významné. Zatiaľ čo ste možno zvyknutí na ružové stužky ako biele pásky rakoviny pľúc, rakovina pľúc podporuje komunitu, je silná a silnejšia. Mnoho ľudí považuje za užitočné zapojiť sa do týchto podporných skupín a spoločenstiev nielen ako spôsob, ako nájsť podporu od niekoho, kto "tam bol", ale ako spôsob, ako sa držať krok s najnovším výskumom tejto choroby.
Miera liečby – a našťastie prežitie – rakoviny pľúc sa zlepšuje a existuje veľa nádeje. Medzi rokmi 2011 a 2015 bolo schválených viac nových liečebných postupov ako počas 40-ročného obdobia pred rokom 2015. Napriek tomu rakovina je maratón, nie šprint. Ak sa vyrovnáte s rakovinou, oslovte svoju rodinu a priateľov a nechajte im, aby vám pomohli. Udržanie pozitívneho postoja k rakovine je užitočné niekedy, ale uistite sa, že máte niekoľko blízkych priateľov, s ktorými môžete byť úplne otvorení a vyjadriť svoje nie tak pozitívne a vystrašené pocity. Ak je to váš milovaný, ktorý bol diagnostikovaný, pozrite sa na tieto myšlienky o tom, čo je naozaj žiť s rakovinou.
