Li-Fraumeniov syndróm, alebo LFS, je genetický stav, ktorý predisponuje jednotlivcov k rôznym druhom rakoviny. Ľudia s VZPS často rozvinú tieto druhy rakoviny skôr v živote než to, čo je typické vo všeobecnej populácii. Môže tiež existovať väčšie riziko sekundárneho alebo následného rakoviny v LFS.
Syndróm bol prvýkrát rozpoznaný v niekoľkých rodinách, ktoré vyvinuli širokú škálu rôznych typov rakoviny, najmä sarkómov, v skorom štádiu života.
Ďalej sa zdá, že členovia rodiny mali väčšiu pravdepodobnosť vzniku viacnásobných, nových a rôznych druhov rakoviny počas celého života. Frederick Li a Joseph Fraumeni, Jr, boli lekári, ktorí prvýkrát informovali o týchto zisteniach v roku 1969, a tak získalo meno LFS.
Prečo vyššie riziko rakoviny?
Ľudia s Li-Fraumeniovým syndrómom majú vyššie riziko rakoviny, pretože zdedili to, čo je známe ako zárodočná mutácia v dôležitom géne nazývanom TP53.
Materská zárodočná mutácia je genetická zmena, ktorá sa vyskytla v zárodočnej línii rodičov postihnutého jedinca – to znamená, že sa mutácia spočiatku vyskytuje v bunkách vo vaječníkoch alebo v semenníkoch, ktoré spôsobujú vznik vajíčok a spermií. Mutácie v týchto bunkách sú jedinými druhmi mutácií, ktoré sa môžu prenášať priamo na potomstvo v čase počatia, keď sa vajíčko a spermie stretnú, aby vytvorili zygotu. Preto mutácie zárodočnej línie ovplyvnia každú bunku v tele nového potomstva; na rozdiel od toho sa somatické mutácie objavujú niekde v jednotlivcovi v určitom bode po počatí alebo oveľa neskôr a ovplyvňujú variabilný počet buniek v tele.
Kľúčové zárodočné mutácie v rodinách s LFS sú tie, ktoré ovplyvňujú funkciu génu TP53. Vo svete výskumu rakoviny je gén TP53 taký kritický, že bol nazývaný "strážcom genómu".TP53
je nádorový supresorový gén – to je gén, ktorý chráni bunku pred jedným krokom na ceste na rakovinu.Keď tento gén mutuje tak, že nefunguje tak, ako je zamýšľané, alebo tak, že jeho funkcia je značne znížená, bunka môže postupovať k rakovine, často v kombinácii s inými genetickými zmenami. Testovanie
TP53zárodočnej mutácie sa najskôr vyvinulo v roku 1990, keď sa potvrdila súvislosť medzi p53 a LFS. Odvtedy bolo detekovaných takmer 250 mutácií v celom géneTP53 .Mutacia v inom géne, hCHK2, bola tiež spojená s LFS, avšak jeho význam je nejasný. Gén hCHK2 je tumor supresorový gén, ktorý je aktivovaný v reakcii na poškodenie DNA. Len malý počet rodín nesie túto mutáciu a postihnutí majú podobný rozsah zhubných nádorov ako mutácie TP53.
Aké vysoké je riziko?
Odhaduje sa, že celkovo má osoba s LFS 50-percentnú šancu na rozvoj rakoviny vo veku 40 rokov a až 90-percentnú šancu vo veku 60 rokov. Ak máte LFS, vaše individuálne riziko závisí čiastočne či ste muž alebo žena, pričom ženy majú všeobecne vyššie riziko ako muži.
Ak sa pozriete na celoživotné riziko rakoviny u mužov a žien s LFS vo veku 50 rokov, riziko vzniku rakoviny sa rozpadne nasledovne: 93% u žien a 68% u mužov.
Ak sa u nich rozvinie rakovina, ženy majú tendenciu rozvinúť túto rakovinu aj v mladšom veku: 29 rokov v priemere oproti 40 rokom u mužov.
Vyššie riziko u žien je spôsobené najmä rakovinou prsníka s predčasným nástupom, podľa štúdie Mai a kolegov. Títo vedci tiež zistili, že medzi ženami, ktoré testovali pozitívne na mutácie TP53, rakovina prsníka bola zďaleka najčastejšou malignitou. Kumulatívna incidencia rakoviny prsníka bola približne o 85 percent vo veku 60 rokov. V rovnakej štúdii sa riziko rakoviny prsníka výrazne zvýšilo počas 20-tich rokov ženy, čo potvrdilo, že skríning rakoviny prsníka od 20 rokov je dobrým postupom u žien s LFS.
Táto miera rizika pre mutácie TP53 je porovnateľná s mierami, ktoré sa vyskytli u žien s mutáciami zárodočnej línie v skupinách BRCA1 a BRCA2 – tieto gény sa zvýšili na popredné miesto s populárnym hlásením o genetickom testovaní mutácií BRCA1 / 2 a preventívnych mastektómii (celebrity ako Angelina Jolie) ,
Aké sú jadrové nádory?
Akákoľvek rakovina sa môže vyvinúť u každého jedinca kedykoľvek. Avšak, ľudia s LFS sú známe, že majú včasné diagnostikovanie rakoviny a vysokú celoživotné riziko niekoľkých "jadrových" druhov rakoviny, vrátane nasledujúcich:
Osteosarkóm
- – najbežnejší typ rakoviny, ktorý začína v kostiachSarkómy mäkkých tkanív
- – typ rakoviny, ktorý sa vyvíja z určitých tkanív, ako je tuk, svaly, nervy, vláknité tkanivá, krvné cievy alebo hlboké kožné tkanivárakovina prsníka s nástupom
- nádory mozgu
- leukémia
- rakovina krvotvorných buniekAdrenálny kortikálny karcinóm
- – rakovina kôry nadobličiek, ktorá je vonkajšou vrstvou nadobličiek. Nadledvové žľazy ležia na vrchole obličiek a zohrávajú dôležitú úlohu pri rôznych hormonálnych funkciách.V štúdii Kleihues z roku 1997 bol najčastejšie identifikovaným sarkómom v LFS osteosarkóm, čo zodpovedalo 12,6 percentám prípadov, nasledovalo mozgové nádory (12 percent) a sarkómy mäkkých tkanív (11,6 percent). Z sarkómov mäkkých tkanív sú najčastejšie identifikované rabdomyosarkómy (RMS). Ďalšie menej časté hlásené sarkómy zahŕňajú fibrosarkómy (ktoré sa už nepovažujú za pravé entity), atypické fibroxantómy, leiomyosarkómy, orbitálne liposarkómy, sarkómy vretenových buniek a nediferencované pleomorfné sarkómy. Hematologické neoplazmy alebo rakoviny krvi (ako je akútna lymfoblastická leukémia a Hodgkinov lymfóm) a adrenokortikálne karcinómy sa vyskytovali s frekvenciou 4,2 a 3,6%.
Vzhľadom na to, že bolo identifikovaných viac rodín s genetickými mutáciami typickými pre LFS, bolo zapletené oveľa viac druhov rakoviny. Rakovinové spektrum LFS sa rozšírilo tak, aby zahŕňalo melanóm, pľúc, gastrointestinálny trakt, štítnu žľazu, vaječníkov a ďalšie druhy rakoviny.
Na základe tradičných vyšetrení sa zdá, že riziko vzniku sarkómu mäkkého tkaniva a rakoviny mozgu je najvyššie v detstve, zatiaľ čo riziko vzniku osteosarkómu môže byť najvyššie počas dospievania a riziko rakoviny prsníka žien sa významne zvyšuje okolo 20 rokov a pokračuje staršia dospelosť. Tieto štatistiky sa však môžu meniť, pretože postupy testovania génov predispozície na rakovinu sa vyvíjajú.
Ako je definovaný Li-Fraumeni syndróm?
Existujú rôzne kritériá a definície pre tento syndróm. Niektoré sú inkluzívnejšie než iné. Klasická LFS je najprísnejšia definícia, pretože vyžaduje diagnózu sarkómu pred dosiahnutím veku 45 rokov, zatiaľ čo nasledujúce definície, ako napríklad kritériá Chompret, sa pokúšali skomplikovať vývoj vedeckých poznatkov o typoch nádorov ao veku pri diagnostike.
Klasické kritériá LFS:
Ste diagnostikovaný sarkóm (rakovinový typ, ktorý zahŕňa bunky svalov / kostry / kĺby / tuk) pred 45 rokom
a
- Prvý stupeň (rodič, súrodenec alebo dieťa) rakovina bola diagnostikovaná pred dosiahnutím veku 45 rokov a
- Ďalší príbuzný prvého alebo druhého stupňa (vrátane tetov, strýkov a ďalších) s akýmikoľvek diagnostikovanými rakovinami pred dosiahnutím veku 45 rokov alebo s diagnostikovaným sarkómom v akomkoľvek veku. Kritériá typu Li-Fraumeni (LFL):
- Kritériá LFL uvádzajú širšiu sieť na zahrnutie iných typov rakoviny a zahŕňajú niektorých príbuzných, ktorí boli diagnostikovaní po dosiahnutí veku 45 rokov a existujú dve rôzne definície:
Definícia brucha: Ste diagnostikovaný akékoľvek detské rakoviny alebo sarkóm, mozgový nádor alebo adrenokortikálny karcinóm diagnostikovaný pred dosiahnutím veku 45 rokov
- a
- prvý alebo druhý stupeň relatívnej s typickou rakovinou Li-Fraumeni (sarkóm, rakovina prsníka, mozgový nádor, adrenokortikálny karcinóm alebo leukémia) v každom veku a prvý alebo druhý stupeň relatívny s rakovinou pred vekom 60 rokov. Definícia úhorov: Máte 2 príbuzní prvého alebo druhého stupňa s malignitami súvisiacimi s Li-Fraumeni (sarkóm, rakovina prsníka, mozgový nádor, leukémia, adrenokortikálny nádor, melanóm, rakovina prostaty, rakovina pankreasu) v akomkoľvek veku. Kritériá Chompret:
- Máte nádor patriaci do nádorového spektra Li-Fraumeni (sarkóm mäkkého tkaniva, osteosarkóm, premenopauzálny karcinóm prsníka, mozgový nádor, adrenokortikálny karcinóm, leukémia alebo bronchoalveolárny karcinóm pľúc) pred dosiahnutím veku 46 rokov
a
- najmenej jeden príbuzný prvého alebo druhého stupňa s nádorom Li-Fraumeni (okrem rakoviny prsníka, ak máte rakovinu prsníka) pred dosiahnutím veku 56 rokov alebo s viacerými nádormialeboMáte viacero nádorov (s výnimkou viacerých nádorov prsníka) , Z ktorých 2 patria do nádorového spektra Li-Fraumeni a prvý z nich sa vyskytol pred dosiahnutím veku 46 rokovalebo
- Ste diagnostikovaný nádorom adrenokortikálneho karcinómu alebo choroidového plexu bez ohľadu na rodinnú anamnézu.Podľa preskúmania LFS od Schneider a kol., Najmenej 70 percent klinicky diagnostikovaných jedincov (t.j. použitím vyššie definovaných definícií) má identifikovateľnú škodlivú mutáciu zárodočnej línie v TN53 nádorovom supresorovom géne.
- Liečba rakoviny
Ak sa u jedinca s LFS vyvinie rakovina, odporúča sa rutinná liečba rakoviny, s výnimkou rakoviny prsníka, v ktorej sa odporúča mastektómia, nie lumpektómia, aby sa znížilo riziko druhej rakoviny prsníka, a tiež vyhnúť sa rádioterapii.
Tí, ktorí majú LFS, sa odporúčajú, aby sa vyhli radiačnej terapii, kedykoľvek je to možné, aby sa obmedzilo riziko sekundárnych žiarení vyvolaných malignít. Ak sa však ožarovanie považuje za medicínsky potrebné na zlepšenie šance na prežitie z danej malignity, môže sa použiť podľa uváženia ošetrujúceho lekára a pacienta.
Skríning a dohľad
Dôsledkom rastúcej výzvy odborníkov je, aby sa dospelo k dohode o tom, ako by sa mali vyšetrovať a starať sa o rodiny s FLS. Bohužiaľ, zatiaľ čo veda sa rýchlo vyvíja, takýto konsenzus ešte neexistuje vo všetkých oblastiach.
Frekvencia škodlivých
TP53
mutácií v bežnej populácii nie je známa a skutočná frekvencia FLS nie je známa. Odhady sa líšia medzi 1 z 5 000 a 1 z 20 000. Keďže viaceré rodiny podstupujú testovanie TP53, skutočná prevalencia LFS môže byť jasnejšia. Riešenie rizika rakoviny prsníkaV Spojených štátoch usmernenia Národnej komplexnej rakovinovej siete (NCCN) odporúčajú každoročné MR vyšetrenie prsníka vo veku 20-29 rokov a ročné MRI a mamografia od 30 do 75 rokov. V Austrálii národné smernice odporúčajú, aby bola ponúknutá bilaterálna mastektómia, inak sa odporúča ročná magnetická rezonancia prsníkov od 20 do 50 rokov. Schon a kolegovia odporúčajú, aby sa u žien bez rakoviny s mutáciou v géne
TP53
uvažovalo o možnosti bilaterálnej mastektómie s redukciou rizík alebo skríningu prsníka.Odporúčania NCCNNa základe zistení, že riziko rakoviny prsníka sa po druhej dekáde výrazne zvyšuje, odporúčania zahŕňajú, že dvojstranná mastektómia by mala byť zvážená od 20. roku. Ročné riziko rakoviny prsníka vrcholí približne vo veku 40-45 rokov a potom klesá že dvojstranná mastektómia je menej pravdepodobné, že bude prínosom pre ženy staršie ako 60 rokov.
Vedomosť o prsníku, začínajúca vo veku 18 rokov, s pravidelnou, konzistentnou prsníkovou samokonštrukciou.
Klinické vyšetrenie prsníka, každých 6 až 12 mesiacov, začínajúce vo veku 20 rokov
- Vek 20-29 rokov, ročné vyšetrenie MRI na prsiach s kontrastom
- Vek 30-75 rokov, ročné skríningové vyšetrenie prsníkov MRI s kontrastom a mamografom so zreteľom na Tomosyntézu
- Vek> 75 rokov, manažment by sa mal posudzovať individuálne.
- U žien s mutáciou TP53, ktoré sú liečené na rakovinu prsníka a ktoré nemali bilaterálnu mastektómiu, by screening s ročnou MR a mamografou na prsiach mal pokračovať tak, ako je opísané vyššie.
- Keď sa diskutuje o možnosti mastektómie na zníženie rizika, mali by sa vysloviť názory na stupeň ochrany, stupeň rakovinového rizika špecifického pre vek, možnosti rekonštrukcie a konkurenčné riziká iných typov rakoviny. V takýchto diskusiách by sa mali zahrnúť psychosociálne, sociálne aspekty a aspekty kvality života, ktorým by sa podstúpila mastektómia znižujúca riziko.
- Riešenie iného rizika rakoviny
- Odporúčania NCCN
Komplexné fyzikálne vyšetrenie zahŕňajúce neurologické vyšetrenie s vysokým indexom podozrenia na zriedkavé rakoviny a druhé malignity u prežilcov rakoviny každých 6-12 mesiacov.
Kolonoskopia a horná endoskopia každých 2-5 rokov začínajúc vo veku 25 rokov alebo 5 rokov pred najstarším známym rakovinou hrubého čreva v rodine (podľa toho, čo nastane skôr).
- Ročné dermatologické vyšetrenie začína na 18 rokov.
- Ročné celodenné MRI
- Ročné mozgové mozgové mozgové mozgové mozgové príhody môžu byť vykonané ako súčasť MRI celého tela alebo ako samostatná skúška.
- Iné formy skríningu a pozorovania
- U dospelých s LFS sa uskutočnila pilotná štúdia pozitrónovej emisnej tomografie (FDG-PET) / CT vyšetrenia, ktorá detegovala nádory u troch z 15 jedincov. Tieto vyšetrenia PET-CT, aj keď sú vhodné na vyhľadanie určitých nádorov, tiež zvyšujú expozíciu žiarenia vždy, keď sa vykonávajú, a preto sa táto metóda skenovania zastavila a posunula sa na celú telesnú magnetickú rezonanciu pre dospelých s
TP53
škodlivými variantmi. Niekoľko výskumných skupín začalo používať intenzívny skríningový program zahŕňajúci rýchle MRI na celú telo, MRI na mozog, ultrazvukové vyšetrenie brucha a laboratórne testy adrenálnej kortikálnej funkcie. Tento druh sledovacieho programu môže zlepšiť prežitie ľudí s LFS detekciou nádorov predtým, než sa vyskytnú nejaké príznaky, ale je potrebných viac štúdií, ktoré ukazujú, že tento druh režimu funguje u dospelých a detí s VZPS.Jedinci s VZPS boli požiadaní o ich postoje voči sledovaniu rakoviny a väčšina z nich verí v hodnotu dohľadu na zistenie nádorov v počiatočnom štádiu. Ohlásili tiež pocit kontroly a bezpečnosti súvisiaci s účasťou na pravidelnom programe dohľadu Testovanie detí na mutácie TP53
Je možné otestovať deti a adolescentov na charakteristické mutácie LFS, ale vzniesli obavy z možných rizík, prínosov , a obmedzenia, vrátane nedostatku overených stratégií dohľadu alebo prevencie a obáv o stigmatizáciu a diskrimináciu.
Odporúča sa, aby sa testovanie jedincov mladších ako 18 rokov pre patogénne varianty
TP53
vykonalo v rámci programu, ktorý poskytuje informácie a poradenstvo pred a po testovaní.
