Myšlienka používania vlastného imunitného systému človeka na boj proti rakovine nie je nová, preložiť do lekárskej praxe bola obrovská bitka.
Dobrou správou je, že s nedávnym úspechom liekov, nazývaných inhibítory imunitného kontrolného bodu, bolo oživenie používanie imunoterapie na liečbu rakoviny. Teraz, okrem vývoja ďalších imunitných inhibítorov kontrolných bodov, výskumníci hľadajú spôsoby, ako lepšie identifikovať najlepších kandidátov na takéto lieky.
Inými slovami, odborníci chcú skombinovať pacientov, ktorí s najväčšou pravdepodobnosťou budú mať prospech z tohto typu imunoterapie, čo znamená, že ich rakovina sa s najväčšou pravdepodobnosťou zmenšuje alebo dokonca zmizne v dôsledku tejto liečby.
Odpovede nie sú jednoduché, takže stojí za to chvíľu pochopiť základy tohto pokrokového výskumu.
Reakcia na blokázu imunitného kontrolného bodu: Biomarkery
Výskumníci skúmajú spôsoby, ako určiť, ktoré imunoterapie budú pre každého pacienta najúčinnejšie. V ideálnom prípade by onkológ (lekár, ktorý sa špecializuje na liečbu rakoviny) chce testovať rakovinové bunky osoby na biomarker (alebo viaceré biomarkery).
Tieto biomarkery by predpovedali pravdepodobnosť osoby reagovať na špecifickú imunoterapiu. Týmto spôsobom čas a potenciál nežiaducich účinkov nie sú plytvaní na liek, o ktorom už je známe, že je menej účinný pre tento typ rakovinových buniek.
Tri príklady biomarkerov na rakovinu, ktoré môžu pomôcť predpovedať odpoveď osoby na inhibítory imunitného kontrolného bodu, zahŕňajú:
- PD-L1 expresia (či bunky v nádore exprimujú proteín nazývaný naprogramovaný smrteľný ligand 1)
- Mutácia záťaž vysoká miera genetických mutácií)
- Stav opravy nesúladu (či sú bunky v nádore nedostatočné alebo nedostatočné pri nedostatočnej korekcii)
Pozrime sa na tieto tri biomarkery podrobnejšie.
Týmto spôsobom môžete pochopiť trochu vedy za tým, prečo imunitný systém inhibítor kontrolného bodu môže pracovať pre jednu osobu a nie druhú.
PD-L1 Expresia
PDL-1 je proteín exprimovaný na povrchu niektorých rakovinových buniek. Jeho účelom je podviesť imunitný systém do myslenia, že rakovinové bunky sú zdravé alebo "dobré". Týmto spôsobom sa nádor vyhýba útoku na imunitný systém – záludnú, ale sofistikovanú a vyrušujúcu taktiku.
Existujú však lieky, ktoré blokujú PD-L1. Týmto spôsobom je rakovina detegovaná imunitným systémom, pretože rakovinové bunky stratili svoju masku takpovediac. Lieky blokujúce PD-L1 sa nazývajú inhibítory kontrolného bodu imunitného systému a zahŕňajú:
- Tecentriq (atezolizumab): bloky PD-L1
- Bavencio (avelumab): bloky PD-L1
- Iminzi (durvalumab): bloky PD-L1
užitočné pri liečbe mnohých rôznych typov rakoviny, ako je rakovina močového mechúra, nemalobunkový karcinóm pľúc a rakovina kože buniek Merkel.
Existujú tiež inhibítory imunitného kontrolného bodu, ktoré blokujú PD-1 (ktoré sa viažu na PD-L1 a môžu byť tiež exprimované rakovinovými bunkami) a tieto zahŕňajú:
- Opdivo (nivolumab): bloky PD-1
- Keytruda (pembrolizumab) PD-1
Výskum ukazuje, že tieto liečivá sú užitočné pri liečení rakovín, ako je melanóm, nemalobunkový karcinóm pľúc, rakovina obličiek, rakovina močového mechúra, karcinóm hlavy a krku a Hodgkinov lymfóm.
Pri hľadaní biomarkerov, ktoré by určili pravdepodobnosť, že osoba reaguje na niektorý z vyššie uvedených liekov, výskumníci začali testovať rakovinové bunky na PD-L1. V skutočnosti, zatiaľ čo výskum dokazuje, že expresia PD-L1 je jedným z faktorov, ktoré sú úzko spojené s reakciou na blokátor PD-L1 alebo PD-1, je ešte potrebné vykonať ďalší výskum.
Inými slovami, samotná expresia PD-L1 nemusí byť dostatočným ukazovateľom toho, či sa rakovina človeka zmenší alebo zmizne s jedným z liekov uvedených vyššie. Nie je to dokonalý biomarker, ale dobrý doposiaľ.
Mutational Load
Okrem expresie PD-L1 na rakovinové bunky výskumníci skúmali spojitosť medzi mutačným zaťažením nádoru a jeho odpoveďou na inhibítor imunitného kontrolného bodu.
Po prvé, aby ste pochopili, čo je mutatívna záťaž, musíte pochopiť, čo je mutácia a ako to súvisí s rakovinou.
Čo je mutácia?
Mutácia je zmena sekvencie DNA, ktorá tvorí gén. Mutácie môžu byť dedičné (to znamená, že boli odovzdané od vašich rodičov) alebo získané.
So získanými mutáciami je mutácia prítomná iba v somatických bunkách (všetky bunky v tele, ale v bunkách vajíčok a spermií), takže ich nemožno preniesť na novú generáciu. Získané mutácie sa môžu vyskytnúť z environmentálnych faktorov, ako je poškodenie alebo fajčenie spôsobené slnečným žiarením, alebo z chyby, ku ktorej dochádza pri samotnej kopírovaní bunkovej DNA (tzv. Replikácia). Tak ako v normálnych bunkách, získané mutácie sa vyskytujú aj v rakovinových bunkách a niektoré druhy rakoviny majú vyššie miery mutácií ako iné. Napríklad dva typy rakoviny, ktoré majú vysoký počet somatických mutácií, sú rakovina pľúc, vystavenie cigaretovému dymu a melanóm, od vystavenia slnečnému žiareniu.
Čo je to vysoká mutantná záťaž? Existuje výskum, ktorý naznačuje, že nádory s vysokou mierou somatických mutácií (vyššia mutačná záťaž) pravdepodobne reagujú na inhibítory imunitného kontrolného bodu než na nádory s nižšou frekvenciou genetických mutácií.
To dáva zmysel, pretože s viacerými mutáciami by bol teoreticky nádor viac rozpoznateľný pre imunitný systém človeka. Inými slovami, je ťažké sa skrývať so všetkými týmito abnormalitami génovej sekvencie.
V skutočnosti tieto nové génové sekvencie skončia tvorbou nových nádorovo špecifických proteínov nazývaných neoantigény. Sú to tieto neoantigény, ktoré sú snáď rozpoznané imunitným systémom a napadnuté (nazývané imunogénne neoantigény rakoviny, pretože vyvolávajú imunitnú odpoveď).
Stav opravy nesúladu
Ľudské telo prechádza konštantným opravným procesom na opravu chýb DNA, ktoré boli vykonané počas replikácie buniek. Tento proces na opravu chýb DNA sa nazýva oprava chybného spojenia.
Výskum inhibítorov imunitného kontrolného stanovenia ukázal, že stav ochorenia nesprávneho stavu nádoru sa môže použiť na predpovedanie odpovede osoby na imunoterapiu. Konkrétne, nádory, ktoré majú nedostatočnú opravu chyby (čo znamená, že obe kópie génu pre opravu nesprávneho postupu sú mutované alebo umlčané) nemôžu opraviť chyby DNA.
Ak majú rakovinové bunky zníženú schopnosť opraviť poškodenie DNA, môžu sa zhromaždiť veľa mutácií, ktoré ich robia rozpoznateľnými v imunitnom systéme. Inými slovami, začínajú sa viac a viac líšiť od bežných (nerakovinových) buniek.
Výskum ukazuje, že rakoviny s nedostatočnými nedostatkami v oprave obsahujú veľa bielych krviniek, ktoré opustili krvný obeh, aby vstúpili do nádoru, čo je znak silnej imunitnej odpovede a indikácia, že táto rakovina je oveľa citlivejšia na imunoterapiu.
To je v protiklade k rakovine, ktorá nespôsobuje nesprávne opravy, s malou infiltráciou nádorov bielych krviniek.
Rakovina a imunitný systém: Komplexná interakcia
Výskyt imunoterapií, ktoré sa zameriavajú na kontrolné body proteínov priniesol vzrušenie a nádej tým, ktorí liečia a pretrvávajú rakovinu. Avšak vzhľadom na nedokonalý biomarker expresie PD-L1 je potrebné identifikovať a vyšetriť ďalšie spoľahlivé biomarkery. Zatiaľ čo mutačné zaťaženie a nesúlad s opravou DNA je skvelým začiatkom, testy ešte musia byť validované na použitie u pacientov.
S tým, že určenie šance človeka reagovať na konkrétnu imunoterapiu pravdepodobne bude pochádzať z analýzy viacerých typov údajov – genetického profilu nádoru, aby som tak povedal.
Slovo od Verywell
Nakoniec je dôležité, aby ste sa príliš nezabudli na komplexné podrobnosti tu uvedené.
